Impacto da radiofrequência fracionada microablativa na saúde vaginal, microbiota, celularidade e função sexual de mulheres com síndrome geniturinária da menopausa
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2023 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFRN |
Texto Completo: | https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/52069 |
Resumo: | Nas últimas décadas, o aumento da expectativa de vida das mulheres culminou com o aparecimento de condições advindas do envelhecimento e da falência ovariana (menopausa), onde a escassez hormonal afeta diretamente o trato genital feminino, cursando com sinais e sintomas de atrofia urogenital, o que caracteriza a Síndrome Geniturinária da Menopausa (SGM) que impacta significativamente na função sexual e qualidade de vida das mulheres das mulheres do século 21. A reposição hormonal tem sido a opção terapêutica mais utilizada, entretanto existem diversas contraindicações para seu uso tais como neoplasias hormoniodependentes e tromboembolismo. Neste cenário, as energias físicas (laser e radiofrequência), tem despontado como uma nova opção terapêutica. Objetivo: Compreender e avaliar o efeito terapêutico e segurança do uso das energias físicas em mulheres na pós-menopausa com sintomas da SGM. Métodos: Foram realizadas sete publicações nesta temática: Duas revisões sistemáticas, um ensaio clínico randomizado controlado, um Overview com network meta-analysis e duas atualizações (mini-review). As revisões sistemáticas seguiram as diretrizes do PRISMA, e foram registradas no PROSPERO. Foram realizadas buscas nas bases de dados do PubMed, Embase, Scopus, Web of Science, SciELO, Cochrane (CENTRAL) e CINAHL. Os resultados avaliados incluíram sintomas de SGM, como atrofia vaginal, disfunção sexual e incontinência urinária. Os estudos foram selecionados e os dados foram extraídos por três revisores independentes. A avaliação do risco de viés para ensaios clínicos foi realizada usando a ferramenta da Cochrane Collaboration risk of bias, para os estudos observacionais, usamos a Escala de Newcastle-Ottawa. A realização da metanálise não foi possível devido a alta heterogeneidade entre os estudos. O ensaio clínico randomizado incluiu mulheres na pós-menopausa com diagnóstico de atrofia urogenital. O tratamento consistiu em três sessões de RFFMA, em comparação com a administração de estrogênio vaginal e um grupo controle não tratado. As avaliações ocorreram no início e 30 dias após a última sessão. Os endpoints primários foram a função sexual, avaliada pelo Female Sexual Function Index (FSFI), e a saúde vaginal, pelo Vaginal Health Index (VHI). Os resultados secundários incluíram a pontuação de Nugent e o Vaginal Maturation Index (VMI). Na Overview com network meta-analysis foram pesquisadas cinco bases de dados desde seu início até dezembro de 2022. Incluímos todas as revisões sistemáticas Cochrane e não Cochrane com ou sem meta-análise. Foi realizada a avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas usando o AMSTAR 2. Conduzimos uma network meta-analys usando os métodos frequentistas, calculando as diferenças médias padronizadas (DMPs) e seus correspondentes intervalos de confiança de 95% (ICs) para os resultados da função sexual. Resultados: As revisões sistemáticas incluíram um total de 104 estudos, dos quais: 37 estudos tratavam do laser de CO2, 10 do laser de Erbium, 2 de radiofrequência, 18 de lubrificantes e hidratantes, 14 de fitoestrógenos, 8 de dehidroepiandrosterona, 5 de ospemifeno, 4 de testosterona vaginal, 2 de exercícios musculares do assoalho pélvico, 2 de oxitocina, 1 de lidocaína e 1 de supositório vaginal de vitamina E. Os métodos físicos de laser e radiofrequência são bem tolerados e podem ser uma opção alternativa no manejo da SGM. No entanto, ensaios clínicos randomizados com metodologia robusta e acompanhamento de longo prazo são necessarios para confirmar esses resultados. Com relação ao ensaio clínico, 120 pacientes cumpriram o folow-up e tiveram os resultados analisados. Em relação ao FSFI, ambos os grupos de tratamento (mediana [faixa interquartil], RFFMA (4,8 [2,4]) e estrogênio vaginal (4,8 [2,3]) experimentaram melhora do desejo sexual quando comparados ao grupo controle (3,6 [2,4]), (p = 0,020 e p=0,014), respectivamente. Em relação ao escore total do VHI, observamos um aumenteo dos grupos RFFMA (25,0 [2, 0]) e estrogênio vaginal (25,0 [3,0]) quando comparados ao controle (15,0 [5,8]), (p < 0,01), para ambos os grupos. Houve uma diminuição na mediana do escore Nugent nos grupos RFFMA (0,0 [3,0]) (p < 0,01) e estrogênio vaginal (0,0 [1,0]) (p = 0,003) para ambos os grupos. Para VMI, houve diferenças significativas no escore RFFMA (52,3 [3,0]) e estrogênio vaginal (53,0 [3,0]) quando comparado ao grupo controle (48,0 [6,0]), (p < 0,01 e p < 0,01), respectivamente. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos RFFMA e estrogênio vaginal nas variáveis estudadas. Para o overview, 9 revisões sistemáticas foram incluídas, das quais 6 realizaram meta-análises. Quatro ensaios clínicos randomizados, representando 218 participantes e nove braços de estudo diferentes, atenderam aos critérios e foram incluidos na network meta-analyses. A confiança nos resultados da revisão foi considerada baixa em 6 revisões e criticamente baixa em 3. Os resultados mostraram que o Premarin (SMD 2,60; 95% IC 7,76 a 3,43), estrogênios conjugados (SMD 2,13; 95% IC 1,34 a 2,91), CO2 Laser (SMD 1,71; 95% IC 1,10 a 2,31), promestrieno (SMD 1,41; 95% IC 0,59 a 2,24) e o lubrificante vaginal (SMD 1,37; 95% IC 0,54 a 2,20) foram mais eficazes do que o “sham” para reduzir a disfunção sexual. Conclusão: O laser e a radiofrequência podem ser opções terapêuticas seguras e promissoras para SGM. No entanto, a realização de novos ensaios clínicos randomizados e cegos são necessários para confirmar a força das evidências. |
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Sarmento, Ayane Cristine Alveshttp://lattes.cnpq.br/6145665770763582https://orcid.org/0000-0002-8351-5119http://lattes.cnpq.br/3436756337251449Piuvezam, Grasielahttps://orcid.org/0000-0002-2343-7251http://lattes.cnpq.br/0391780760729166Micussi, Maria Thereza Albuquerque Barbosa CabralMarconi, CamilaPeixoto, Raquel Autran CoelhoOliveira, Ana Katherine da Silveira Gonçalves de2023-04-10T19:25:14Z2023-04-10T19:25:14Z2023-03-31SARMENTO, Ayane Cristine Alves. Impacto da radiofrequência fracionada microablativa na saúde vaginal, microbiota, celularidade e função sexual de mulheres com síndrome geniturinária da menopausa. Orientador: Ana Katherine da Silveira Gonçalves de Oliveira. 2023. 155f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2023.https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/52069Nas últimas décadas, o aumento da expectativa de vida das mulheres culminou com o aparecimento de condições advindas do envelhecimento e da falência ovariana (menopausa), onde a escassez hormonal afeta diretamente o trato genital feminino, cursando com sinais e sintomas de atrofia urogenital, o que caracteriza a Síndrome Geniturinária da Menopausa (SGM) que impacta significativamente na função sexual e qualidade de vida das mulheres das mulheres do século 21. A reposição hormonal tem sido a opção terapêutica mais utilizada, entretanto existem diversas contraindicações para seu uso tais como neoplasias hormoniodependentes e tromboembolismo. Neste cenário, as energias físicas (laser e radiofrequência), tem despontado como uma nova opção terapêutica. Objetivo: Compreender e avaliar o efeito terapêutico e segurança do uso das energias físicas em mulheres na pós-menopausa com sintomas da SGM. Métodos: Foram realizadas sete publicações nesta temática: Duas revisões sistemáticas, um ensaio clínico randomizado controlado, um Overview com network meta-analysis e duas atualizações (mini-review). As revisões sistemáticas seguiram as diretrizes do PRISMA, e foram registradas no PROSPERO. Foram realizadas buscas nas bases de dados do PubMed, Embase, Scopus, Web of Science, SciELO, Cochrane (CENTRAL) e CINAHL. Os resultados avaliados incluíram sintomas de SGM, como atrofia vaginal, disfunção sexual e incontinência urinária. Os estudos foram selecionados e os dados foram extraídos por três revisores independentes. A avaliação do risco de viés para ensaios clínicos foi realizada usando a ferramenta da Cochrane Collaboration risk of bias, para os estudos observacionais, usamos a Escala de Newcastle-Ottawa. A realização da metanálise não foi possível devido a alta heterogeneidade entre os estudos. O ensaio clínico randomizado incluiu mulheres na pós-menopausa com diagnóstico de atrofia urogenital. O tratamento consistiu em três sessões de RFFMA, em comparação com a administração de estrogênio vaginal e um grupo controle não tratado. As avaliações ocorreram no início e 30 dias após a última sessão. Os endpoints primários foram a função sexual, avaliada pelo Female Sexual Function Index (FSFI), e a saúde vaginal, pelo Vaginal Health Index (VHI). Os resultados secundários incluíram a pontuação de Nugent e o Vaginal Maturation Index (VMI). Na Overview com network meta-analysis foram pesquisadas cinco bases de dados desde seu início até dezembro de 2022. Incluímos todas as revisões sistemáticas Cochrane e não Cochrane com ou sem meta-análise. Foi realizada a avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas usando o AMSTAR 2. Conduzimos uma network meta-analys usando os métodos frequentistas, calculando as diferenças médias padronizadas (DMPs) e seus correspondentes intervalos de confiança de 95% (ICs) para os resultados da função sexual. Resultados: As revisões sistemáticas incluíram um total de 104 estudos, dos quais: 37 estudos tratavam do laser de CO2, 10 do laser de Erbium, 2 de radiofrequência, 18 de lubrificantes e hidratantes, 14 de fitoestrógenos, 8 de dehidroepiandrosterona, 5 de ospemifeno, 4 de testosterona vaginal, 2 de exercícios musculares do assoalho pélvico, 2 de oxitocina, 1 de lidocaína e 1 de supositório vaginal de vitamina E. Os métodos físicos de laser e radiofrequência são bem tolerados e podem ser uma opção alternativa no manejo da SGM. No entanto, ensaios clínicos randomizados com metodologia robusta e acompanhamento de longo prazo são necessarios para confirmar esses resultados. Com relação ao ensaio clínico, 120 pacientes cumpriram o folow-up e tiveram os resultados analisados. Em relação ao FSFI, ambos os grupos de tratamento (mediana [faixa interquartil], RFFMA (4,8 [2,4]) e estrogênio vaginal (4,8 [2,3]) experimentaram melhora do desejo sexual quando comparados ao grupo controle (3,6 [2,4]), (p = 0,020 e p=0,014), respectivamente. Em relação ao escore total do VHI, observamos um aumenteo dos grupos RFFMA (25,0 [2, 0]) e estrogênio vaginal (25,0 [3,0]) quando comparados ao controle (15,0 [5,8]), (p < 0,01), para ambos os grupos. Houve uma diminuição na mediana do escore Nugent nos grupos RFFMA (0,0 [3,0]) (p < 0,01) e estrogênio vaginal (0,0 [1,0]) (p = 0,003) para ambos os grupos. Para VMI, houve diferenças significativas no escore RFFMA (52,3 [3,0]) e estrogênio vaginal (53,0 [3,0]) quando comparado ao grupo controle (48,0 [6,0]), (p < 0,01 e p < 0,01), respectivamente. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos RFFMA e estrogênio vaginal nas variáveis estudadas. Para o overview, 9 revisões sistemáticas foram incluídas, das quais 6 realizaram meta-análises. Quatro ensaios clínicos randomizados, representando 218 participantes e nove braços de estudo diferentes, atenderam aos critérios e foram incluidos na network meta-analyses. A confiança nos resultados da revisão foi considerada baixa em 6 revisões e criticamente baixa em 3. Os resultados mostraram que o Premarin (SMD 2,60; 95% IC 7,76 a 3,43), estrogênios conjugados (SMD 2,13; 95% IC 1,34 a 2,91), CO2 Laser (SMD 1,71; 95% IC 1,10 a 2,31), promestrieno (SMD 1,41; 95% IC 0,59 a 2,24) e o lubrificante vaginal (SMD 1,37; 95% IC 0,54 a 2,20) foram mais eficazes do que o “sham” para reduzir a disfunção sexual. Conclusão: O laser e a radiofrequência podem ser opções terapêuticas seguras e promissoras para SGM. No entanto, a realização de novos ensaios clínicos randomizados e cegos são necessários para confirmar a força das evidências.In recent decades, the increase in women's life expectancy has culminated in the appearance of conditions arising from aging and ovarian failure (menopause), where hormone scarcity directly affects the female genital tract, coursing with signs and symptoms of urogenital atrophy, that characterizes the Genitourinary Menopause Syndrome (GMS) that significantly impacts the sexual function and quality of life of women of the 21st century. Hormone replacement has been the most used therapeutic option; however, several contraindications exist, such as hormone-dependent neoplasms and thromboembolism. Physical energies (laser and radiofrequency) have emerged as a new therapeutic option in this scenario. Objective: To understand and evaluate the therapeutic effect and safety of the use of physical energies in postmenopausal women with symptoms of GMS. Methods: Seven publications were carried out on this theme: Two systematic reviews, a randomized controlled clinical trial, an Overview with network meta-analysis, and two updates (mini review). Systematic reviews followed the PRISMA guidelines and were registered in PROSPERO. Searches were performed in PubMed, Embase, Scopus, Web of Science, SciELO, Cochrane (CENTRAL), and CINAHL databases. Outcomes evaluated included symptoms of GMS such as vaginal atrophy, sexual dysfunction, and urinary incontinence. Studies were selected, and three independent reviewers extracted data. The risk of bias assessment for clinical trials was performed using the Cochrane Collaboration risk of bias tool; we used the Newcastle-Ottawa Scale for observational studies. Performing the meta-analysis was impossible due to the high heterogeneity between the studies. The randomized clinical trial included postmenopausal women diagnosed with urogenital atrophy. Treatment consisted of three sessions of RFFMA, compared with vaginal estrogen administration and an untreated control group. Assessments took place at the beginning and 30 days after the last session. The primary endpoints were sexual function, as assessed by the Female Sexual Function Index (FSFI), and vaginal health, as set by the Vaginal Health Index (VHI). Secondary outcomes included the Nugent score and the Vaginal Maturation Index (VMI). In the Overview with network meta-analysis, five databases were searched from inception to December 2022. We included all Cochrane and non-Cochrane systematic reviews with or without meta-analysis. Methodological quality assessment of systematic reviews was performed using AMSTAR 2. We conducted network meta-analyses using frequentist methods, calculating standardized mean differences (SMDs) and their corresponding 95% confidence intervals (CIs) for the results of the sexual function. Results: Systematic reviews included a total of 104 studies, of which: 37 studies dealt with CO2 laser, 10 with Erbium laser, 2 with radiofrequency, 18 with lubricants and moisturizers, 14 with phytoestrogens, 8 with dehydroepiandrosterone, 5 with ospemifene, 4 of vaginal testosterone, 2 of pelvic floor muscle exercises, 2 of oxytocin, 1 of lidocaine and 1 of vaginal vitamin E suppository. The physical methods of laser and radiofrequency are well tolerated and may be an alternative option in managing MGS. However, randomized clinical trials with robust methodology and long-term follow-up are needed to confirm these results. Regarding the clinical trial, 120 patients completed the follow-up and had the results analyzed. Regarding FSFI, both treatment groups (median [interquartile range], RFFMA (4.8 [2.4]) and vaginal estrogen (4.8 [2.3])) experienced improved sexual desire when compared to the group control (3.6 [2.4]), (p=0.020 and p=0.014), respectively. Regarding the total VHI score, we observed an increase in the RFFMA (25.0 [2.0]) and vaginal estrogen groups (25.0 [3.0]) when compared to control (15.0 [5.8]), (p < 0.01), for both groups. There was a decrease in the median Nugent score in the RFFMA groups (0.0 [3.0]) (p < 0.01) and vaginal estrogen (0.0 [1.0]) (p = 0.003) for both groups. For IMV, there were significant differences in the RFFMA score (52 .3 [3.0]) and vaginal estrogen (53.0 [3.0]) when compared to the control group (48.0 [6.0]), (p < 0.01 and p < 0.01), No significant differences were observed between the RFFMA and vaginal estrogen groups in the variables studied. Nine systematic reviews were included in the overview, of which 6 performed meta-analyses. Four RCTs, representing 218 participants and nine different study arms, met the criteria and were included in the network meta-analyses. Confidence in the review results was considered low in 6 reviews and critically low in 3. The results showed that Premarin (SMD 2.60; 95% CI 7.76 to 3.43), conjugated estrogens (SMD 2.13; 95% CI 1.34 to 2.91), CO2 Laser (SMD 1.71; 95% CI 1.10 to 2.31), Promestriene (SMD 1.41; 95% CI 0.59 to 2.24) and vaginal lubricant (SMD 1.37; 95% CI 0.54 to 2.20) were more effective than sham in reducing sexual dysfunction. Conclusion: Laser and radiofrequency can be safe and promising therapeutic options for SGM. However, further randomized, and blinded clinical trials are needed to confirm the strength of the evidence.Universidade Federal do Rio Grande do NortePROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDEUFRNBrasilCNPQ::CIENCIAS DA SAUDEMenopausaAtrofiaRadiofrequênciaLaserterapiaImpacto da radiofrequência fracionada microablativa na saúde vaginal, microbiota, celularidade e função sexual de mulheres com síndrome geniturinária da menopausainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFRNinstname:Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)instacron:UFRNORIGINALImpactoradiofrequenciafracionada_Sarmento_2023.pdfImpactoradiofrequenciafracionada_Sarmento_2023.pdfapplication/pdf24217787https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/52069/1/Impactoradiofrequenciafracionada_Sarmento_2023.pdfeb623f5132dea101d7764ea9415355e2MD51123456789/520692023-04-10 16:26:33.384oai:https://repositorio.ufrn.br:123456789/52069Repositório de PublicaçõesPUBhttp://repositorio.ufrn.br/oai/opendoar:2023-04-10T19:26:33Repositório Institucional da UFRN - Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)false |
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Impacto da radiofrequência fracionada microablativa na saúde vaginal, microbiota, celularidade e função sexual de mulheres com síndrome geniturinária da menopausa Sarmento, Ayane Cristine Alves CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE Menopausa Atrofia Radiofrequência Laserterapia |
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Métodos: Foram realizadas sete publicações nesta temática: Duas revisões sistemáticas, um ensaio clínico randomizado controlado, um Overview com network meta-analysis e duas atualizações (mini-review). As revisões sistemáticas seguiram as diretrizes do PRISMA, e foram registradas no PROSPERO. Foram realizadas buscas nas bases de dados do PubMed, Embase, Scopus, Web of Science, SciELO, Cochrane (CENTRAL) e CINAHL. Os resultados avaliados incluíram sintomas de SGM, como atrofia vaginal, disfunção sexual e incontinência urinária. Os estudos foram selecionados e os dados foram extraídos por três revisores independentes. A avaliação do risco de viés para ensaios clínicos foi realizada usando a ferramenta da Cochrane Collaboration risk of bias, para os estudos observacionais, usamos a Escala de Newcastle-Ottawa. A realização da metanálise não foi possível devido a alta heterogeneidade entre os estudos. O ensaio clínico randomizado incluiu mulheres na pós-menopausa com diagnóstico de atrofia urogenital. O tratamento consistiu em três sessões de RFFMA, em comparação com a administração de estrogênio vaginal e um grupo controle não tratado. As avaliações ocorreram no início e 30 dias após a última sessão. Os endpoints primários foram a função sexual, avaliada pelo Female Sexual Function Index (FSFI), e a saúde vaginal, pelo Vaginal Health Index (VHI). Os resultados secundários incluíram a pontuação de Nugent e o Vaginal Maturation Index (VMI). Na Overview com network meta-analysis foram pesquisadas cinco bases de dados desde seu início até dezembro de 2022. Incluímos todas as revisões sistemáticas Cochrane e não Cochrane com ou sem meta-análise. Foi realizada a avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas usando o AMSTAR 2. Conduzimos uma network meta-analys usando os métodos frequentistas, calculando as diferenças médias padronizadas (DMPs) e seus correspondentes intervalos de confiança de 95% (ICs) para os resultados da função sexual. Resultados: As revisões sistemáticas incluíram um total de 104 estudos, dos quais: 37 estudos tratavam do laser de CO2, 10 do laser de Erbium, 2 de radiofrequência, 18 de lubrificantes e hidratantes, 14 de fitoestrógenos, 8 de dehidroepiandrosterona, 5 de ospemifeno, 4 de testosterona vaginal, 2 de exercícios musculares do assoalho pélvico, 2 de oxitocina, 1 de lidocaína e 1 de supositório vaginal de vitamina E. Os métodos físicos de laser e radiofrequência são bem tolerados e podem ser uma opção alternativa no manejo da SGM. No entanto, ensaios clínicos randomizados com metodologia robusta e acompanhamento de longo prazo são necessarios para confirmar esses resultados. Com relação ao ensaio clínico, 120 pacientes cumpriram o folow-up e tiveram os resultados analisados. Em relação ao FSFI, ambos os grupos de tratamento (mediana [faixa interquartil], RFFMA (4,8 [2,4]) e estrogênio vaginal (4,8 [2,3]) experimentaram melhora do desejo sexual quando comparados ao grupo controle (3,6 [2,4]), (p = 0,020 e p=0,014), respectivamente. Em relação ao escore total do VHI, observamos um aumenteo dos grupos RFFMA (25,0 [2, 0]) e estrogênio vaginal (25,0 [3,0]) quando comparados ao controle (15,0 [5,8]), (p < 0,01), para ambos os grupos. Houve uma diminuição na mediana do escore Nugent nos grupos RFFMA (0,0 [3,0]) (p < 0,01) e estrogênio vaginal (0,0 [1,0]) (p = 0,003) para ambos os grupos. Para VMI, houve diferenças significativas no escore RFFMA (52,3 [3,0]) e estrogênio vaginal (53,0 [3,0]) quando comparado ao grupo controle (48,0 [6,0]), (p < 0,01 e p < 0,01), respectivamente. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos RFFMA e estrogênio vaginal nas variáveis estudadas. Para o overview, 9 revisões sistemáticas foram incluídas, das quais 6 realizaram meta-análises. Quatro ensaios clínicos randomizados, representando 218 participantes e nove braços de estudo diferentes, atenderam aos critérios e foram incluidos na network meta-analyses. A confiança nos resultados da revisão foi considerada baixa em 6 revisões e criticamente baixa em 3. Os resultados mostraram que o Premarin (SMD 2,60; 95% IC 7,76 a 3,43), estrogênios conjugados (SMD 2,13; 95% IC 1,34 a 2,91), CO2 Laser (SMD 1,71; 95% IC 1,10 a 2,31), promestrieno (SMD 1,41; 95% IC 0,59 a 2,24) e o lubrificante vaginal (SMD 1,37; 95% IC 0,54 a 2,20) foram mais eficazes do que o “sham” para reduzir a disfunção sexual. Conclusão: O laser e a radiofrequência podem ser opções terapêuticas seguras e promissoras para SGM. No entanto, a realização de novos ensaios clínicos randomizados e cegos são necessários para confirmar a força das evidências. |
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SARMENTO, Ayane Cristine Alves. Impacto da radiofrequência fracionada microablativa na saúde vaginal, microbiota, celularidade e função sexual de mulheres com síndrome geniturinária da menopausa. Orientador: Ana Katherine da Silveira Gonçalves de Oliveira. 2023. 155f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2023. |
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