Bioquímica quântica de interações ligante-proteína entre entre potenciais agentes anti maláricos e as enzimas DHODH e TyrRS do Plasmodium falciparum

• Autor(a) principal: Costa, Aranthya Hevelly de Lima
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRN
• Texto Completo: https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/57421
• topic: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS; Enzimas; DHODH; TyrRS; Energias de interação; MFCC; DFT

A malária é uma doença parasitária, originada de protozoários unicelulares que compõem o gênero Plasmodium, abrangendo mais de 90 países, sendo predominante nos continentes africano e asiático. O uso de medicamentos antimaláricos é crucial tanto para o tratamento quanto para a prevenção da doença. No entanto, os parasitos começaram a desenvolver resistência aos medicamentos antimaláricos, tornando mais difícil o combate do parasito. Como resultado, novas abordagens terapêuticas são necessárias para superar a resistência aos medicamentos nos parasitos e aumentar a eficácia da terapia medicamentosa contra a doença. O objetivo desta pesquisa é fornecer uma caracterização das inter-relações que interferem no comportamento dos complexos proteína-ligante de enzimas provenientes do Plasmodium falciparum. O primeiro estudo visa caracterizar a diidroorotato desidrogenase (DHODH), apresentando os valores energéticos da enzima nos complexos com a PfDHODH de tipo selvagem, com os ligantes DSM483, DSM557 e DSM1, e com PfDHODH com a mutação C276F, em conjunto com o DMS1. No segundo estudo, a pesquisa é realizada com a tirosina RNAt sintetase (TyrRS), sendo também estudada tanto na sua forma selvagem PfTyrRS, ligada ao ML901-Tyr e AMS-Tyr, quanto com a mutação S234C, novamente em complexo com o ML901-Tyr. Utilizando o método de fracionamento molecular com capas conjugadas (MFCC), os resíduos de aminoácidos foram particionados para calcular interações individuais com o formalismo DFT (Teoria da Densidade Funcional). O estudo com a enzima PfDHODH revelou que os resíduos de aminoácidos Arg265, Cys184 e Phe188 foram cruciais nas interações, e apresentaram energias de interação significativas com os quatro complexos estudados. Além disso, o valor energético do inibidor DSM1 não foi afetado pelas alterações estruturais causadas pela mutação C276F, demonstrando a sua capacidade de ligação à enzima. Já se tratando do trabalho envolvendo PfTyrRS, foram encontrados seis resíduos significativos compartilhados entre os três complexos. Esses resíduos incluem Asp61, Gln73, Gln192, Gln210, Met237 e Phe63, com a maioria deles desempenhando um papel essencial na ligação do ATP. Esta descoberta permite uma compreensão abrangente da interação entre as enzimas PfDHODH e PfTyrRS, juntamente com os seus inibidores. As informações coletadas neste estudo despontam como relevantes para o desenvolvimento de novas terapias medicamentosas, podendo vir a tornar-se um auxílio na exploração de design de novas drogas antimaláricas mais elaboradas e eficazes.