Estudo físico-químico, farmacotoxicológico e modelagem pkpd para desenvolvimento de uma nova formulação micelar de anfotericina B

• Autor(a) principal: Silva Filho, Miguel Adelino da
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRN
• Texto Completo: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/23941
• topic: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE; Anfotericina B; Tecnologia farmacêutica; Superagregados; Modelagem PKPD

O aumento da incidência das infecções fúngicas sistêmicas juntamente com o crescimento de isolados clínicos resistente ao tratamento usual é um cenário epidemiológico é desafiador para a prática clínica. O desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas é de suma importância para o controle desse quadro epidemiológico. A anfotericina B micelar (AmB-D) apresenta um satisfatório perfil de atividade, porém sua toxicidade é pronunciada. Uma alternativa para redução da sua toxicidade é o aquecimento moderado da AmB-D que resulta nos superagregados (AmB-H). Objetivando desenvolver uma nova alternativa terapêutica, foi avaliado as modificações estruturais da AmB-H acessando suas características físico-químicas, perfil de toxicidade “in vitro” em hemácias, atividade “in vitro” em cepas de Candida sp e o delineamento de um modelo semi mecanístico PKPD. A espectroscopia demonstrou que há um deslocamento da banda dos agregados de 327nm para 323nm, AmB-D e AmB-H respectivamente. O estudo de diluição comprovou que AmB-H atua como reservatório das formas monoméricas de anfotercinida B. Os estudos de toxicidade em hemácias demonstraram que as formas agregadas de AmB-H em altas concentrações (5mg.L-1 e 50mg.L-1) apresenta em torno de 2% de liberação de hemoglobina enquanto que a AmB-D apresenta liberação de 100%, comprovando o perfil de baixa toxicidade por um modelo mais robusto. A avaliação de atividade da AmB-H apresentou resultados similares aos da AmB-D em ensaios com C. albicans e C. parapsiloses. A avaliação das etapas críticas do processo de liofilização de AmB-H demonstrou ser um procedimento seguro, o que torna uma excelente estratégia de produção dos superagregados. Com relação à farmacometria, o modelo semi mecanístico PKPD demonstrou que AmB-H é cerca de 25% mais potente que a AmB-D e também forneceu outros importantes dados quantitativos que corroboram com a literatura científica e que servirão de suporte tanto para o desenvolvimento de estudos clínicos. Todos esses dados demonstram que a AmB-H é um sistema promissor e juntamente com outros dados da literatura, fornece subsídios científicos sólidos para dar início aos estudos clínicos e finalmente o desenvolvimento de uma nova estratégia terapêutica.