Desenvolvimento racional de complexo de inclusão com Bztempo e β-ciclodextrina para tratamento de doença de chagas
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Data de Publicação: | 2021 |
Tipo de documento: | Dissertação |
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Título da fonte: | Repositório Institucional da UFRN |
Texto Completo: | https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/32092 |
Resumo: | Os radicais livres, produzidos para a manutenção da infecção pelo Trypanosoma cruzi (T. cruzi) no humano na fase crônica da Doença de Chagas, tem relação direta com o desenvolvimento de cardiomiopatias. Antioxidantes vem sendo usados como aliados no tratamento dessa condição. Os nitróxidos são radicais livres estáveis capazes de interagir com espécies reativas, reduzindo sua carga no organismo e, consequentemente, agindo na redução do estresse oxidativo corporal. O Tempol é o nitróxido mais estudado, e a partir da adição outros grupamentos, pode-se obter diversos compostos, como o Bztempo (BZT). Complexos de inclusão com a β-ciclodextrina (βCD) podem ser obtidos para a melhoria de características físico-químicas e a biodisponibilidade de diversos compostos. Tendo isso exposto, o seguinte estudo buscou obter racionalmente um complexo de inclusão contendo BZT e a βCD para o tratamento da infecção por T. cruzi. O planejamento dos complexos de inclusão foi feito a partir de metodologias in sílico, sendo elas Relação Quantitativa Estrutura-Propriedade (QSPR-2D) e Energia de Interação Linear (LIE). Os sistemas obtidos por mistura física (MF), malaxagem (MAL) e co-evaporação (CE), caracterizados por Espectroscopia de Absorção na Região do Infravermelho (FTIR), Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV), Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) e Análise Termogravimétrica (TG). A atividade in vitro foi feita pela inibição de resazurina em duas formas evolutivas da cepa Y de T. cruzi, epimastigota e tripomastigota, frente as amostras de BZT, βCD, MAL e CE. O modelo de predição obtido por QSPR-2D aliado ao LIE foi capaz indicar a viabilidade dos complexos de inclusão entre o BZT e βCD, demonstrando energias livres favoráveis para a interação. O FTIR indicou a formação de complexos de inclusão por MAL e CE, pois obtiveram espectros que diferem das bandas características dos compostos isolados. As fotomicrografias obtidas por MEV demonstraram a natureza cristalina do BZT e também foram indicativos da formação dos complexos por alterações na superfície dos sistemas, comparado aos compostos isolados. O DSC dos sistemas obtidos de MF e MAL apresentaram picos endotérmicos característicos dos compostos isolados. Por sua vez, o CE apresentou um perfil térmico diferente, com eventos próprios da mistura. A TG demonstrou que os sistemas obtidos por MAL e CE incrementaram a proteção térmica do BZT isolado. No tocante da atividade in vitro, a βCD não interferiu na atividade para ambas as formas evolutivas e os complexos de inclusão testados, MAL e CE, incrementaram a atividade do BZT isolado. Para formas epimastigotas, MAL e CE não chegaram a obter os mesmos resultados do fármaco usado como controle positivo, o Benznidazol (BZND). Para essa forma evolutiva, entre eles, o MAL obteve maior atividade em comparação ao CE até a concentração 50 µg/mL e a partir de 50 µg/mL, o CE obteve maior atividade. Para as formas tripomastigotas, o MAL obteve atividade semelhante ao BZND nas concentrações de 10 e 25 µg/mL. Em 50, 100 e 1 µg/mL, o MAL se sobressaiu em relação ao BZND, e ao outro método de obtenção testado, o CE. Os resultados demonstraram que os complexos de inclusão obtidos com BZT por MAL e CE podem ser aliados no tratamento da Doença de Chagas. |
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Os nitróxidos são radicais livres estáveis capazes de interagir com espécies reativas, reduzindo sua carga no organismo e, consequentemente, agindo na redução do estresse oxidativo corporal. O Tempol é o nitróxido mais estudado, e a partir da adição outros grupamentos, pode-se obter diversos compostos, como o Bztempo (BZT). Complexos de inclusão com a β-ciclodextrina (βCD) podem ser obtidos para a melhoria de características físico-químicas e a biodisponibilidade de diversos compostos. Tendo isso exposto, o seguinte estudo buscou obter racionalmente um complexo de inclusão contendo BZT e a βCD para o tratamento da infecção por T. cruzi. O planejamento dos complexos de inclusão foi feito a partir de metodologias in sílico, sendo elas Relação Quantitativa Estrutura-Propriedade (QSPR-2D) e Energia de Interação Linear (LIE). Os sistemas obtidos por mistura física (MF), malaxagem (MAL) e co-evaporação (CE), caracterizados por Espectroscopia de Absorção na Região do Infravermelho (FTIR), Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV), Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) e Análise Termogravimétrica (TG). A atividade in vitro foi feita pela inibição de resazurina em duas formas evolutivas da cepa Y de T. cruzi, epimastigota e tripomastigota, frente as amostras de BZT, βCD, MAL e CE. O modelo de predição obtido por QSPR-2D aliado ao LIE foi capaz indicar a viabilidade dos complexos de inclusão entre o BZT e βCD, demonstrando energias livres favoráveis para a interação. O FTIR indicou a formação de complexos de inclusão por MAL e CE, pois obtiveram espectros que diferem das bandas características dos compostos isolados. As fotomicrografias obtidas por MEV demonstraram a natureza cristalina do BZT e também foram indicativos da formação dos complexos por alterações na superfície dos sistemas, comparado aos compostos isolados. O DSC dos sistemas obtidos de MF e MAL apresentaram picos endotérmicos característicos dos compostos isolados. Por sua vez, o CE apresentou um perfil térmico diferente, com eventos próprios da mistura. A TG demonstrou que os sistemas obtidos por MAL e CE incrementaram a proteção térmica do BZT isolado. No tocante da atividade in vitro, a βCD não interferiu na atividade para ambas as formas evolutivas e os complexos de inclusão testados, MAL e CE, incrementaram a atividade do BZT isolado. Para formas epimastigotas, MAL e CE não chegaram a obter os mesmos resultados do fármaco usado como controle positivo, o Benznidazol (BZND). Para essa forma evolutiva, entre eles, o MAL obteve maior atividade em comparação ao CE até a concentração 50 µg/mL e a partir de 50 µg/mL, o CE obteve maior atividade. Para as formas tripomastigotas, o MAL obteve atividade semelhante ao BZND nas concentrações de 10 e 25 µg/mL. Em 50, 100 e 1 µg/mL, o MAL se sobressaiu em relação ao BZND, e ao outro método de obtenção testado, o CE. Os resultados demonstraram que os complexos de inclusão obtidos com BZT por MAL e CE podem ser aliados no tratamento da Doença de Chagas.The free radicals produced to the maintenance of Trypanossoma cruzi’s (T. cruzi) infection in the human, under the chronic phase of Chagas Disease has a direct relation with the development of cardiomyopathies and antioxidants are being used as allies to the treatment of this condition. Nitroxides are stable free radicals that can interact with reactive species, reducing its load in the organism and, consequently, acting in the reduction of the corporal oxidative stress. Tempol is the most studied nitroxide and, through the addition of functional groups, other molecules can be obtained, such as Bztempo (BZT). The inclusion complexes with β-cyclodextrin (βCD) can be obtained to enhance the physicochemical properties and bioavailability of many compounds. Thus, the following study aims to rationally achieve an inclusion complex with BZT and βCD to the treatment of the infection by T. cruzi. The inclusion complexes were planned by two in silico methodologies, Quantitative Structure-Property Relationship (QSPR-2D) and Linear Interaction Energy (LIE). The systems were achieved by physical mixture (PM), kneading (KN) and co-evaporation (CE) methods, and characterize by Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR), Scanning Electron Microscopy (SEM), Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Thermogravimetric Analysis (TG). The in vitro activity was made by resazurin’s inhibition in two T. cruzi’s evolutive forms (Y strain) facing the samples of BZT, βCD, KN and CE. The prediction model achieved by QSPR-2D method, allied to LIE, was capable to indicate the viability of the inclusion complexes between BZT and βCD, showing favorable free-energies to the interaction between the compounds. The FTIR results have indicated the inclusion complexes formation by KN and CE, due to the differences shown in their spectra related to the isolated compounds. The photomicrographs achieved by SEM presented indicatives of the inclusion complex formation due to the changes in the surface of the systems, comparing to the isolated samples. The DSC of the systems achieved by PM and KN methods has exhibited characteristic endothermic events of the isolated compounds. By other hand, the CE has shown a thermal profile that differs from the isolated compounds, with characteristic events of the mixture itself. The TG has shown that KN and CE samples have enhanced the thermal protection of the BZT. Regarding the in vitro activity, the βCD has not interfered in the activity of the both evolutive forms and, the testes systems, KN and CE, had increased the activity of isolated BZT. To the epimastigote forms, KN and CE hasn’t reached close results to the positive control drug, Benznidazole (BZND). To this evolutive form, KN complex had a better activity in comparison to CE until the concentration of 50 µg/mL, and after this concentration, the CE had a better activity. To the trypomastigotes, KN had a similar activity to BZND in the concentrations of 10 and 25 µg/mL. In 50, 100 and 1 µg/mL, the KN has stand out in relation to BZND, and to the other system achieved, CE. The results have shown that the inclusion complexes achieved with BZT by KN and CE can be allies in the treatment of Chagas Disease.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPqUniversidade Federal do Rio Grande do NortePROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICASUFRNBrasilBztempoNitróxidosBeta-ciclodextrinaComplexos de inclusãoDesenvolvimento racional de complexo de inclusão com Bztempo e β-ciclodextrina para tratamento de doença de chagasinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFRNinstname:Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)instacron:UFRNTEXTDesenvolvimentoracionalcomplexo_Silva_2021.pdf.txtDesenvolvimentoracionalcomplexo_Silva_2021.pdf.txtExtracted texttext/plain94972https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/32092/2/Desenvolvimentoracionalcomplexo_Silva_2021.pdf.txt221f7a5084f3119384233d0fe0bd3447MD52THUMBNAILDesenvolvimentoracionalcomplexo_Silva_2021.pdf.jpgDesenvolvimentoracionalcomplexo_Silva_2021.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1249https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/32092/3/Desenvolvimentoracionalcomplexo_Silva_2021.pdf.jpg894386257e240e2806880ac9f44cacfdMD53ORIGINALDesenvolvimentoracionalcomplexo_Silva_2021.pdfapplication/pdf1485175https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/32092/1/Desenvolvimentoracionalcomplexo_Silva_2021.pdf66805a6153819ae8f80e391b6cd5a453MD51123456789/320922021-04-11 06:05:38.79oai:https://repositorio.ufrn.br:123456789/32092Repositório de PublicaçõesPUBhttp://repositorio.ufrn.br/oai/opendoar:2021-04-11T09:05:38Repositório Institucional da UFRN - Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)false |
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