Engenharia reversa da rede regulatória do Sarcoma de Ewing e inferência de reguladores mestres

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Dantas, Marcel da Câmara Ribeiro
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFRN
Texto Completo: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26030
Resumo: O Sarcoma de Ewing (SE) é um tumor ósseo maligno raro com alta propensão a metástase ocorrendo mais frequentemente em adolescentes e jovens adultos. Não há uma célula de origem identificada para este câncer e o seu hallmark é a ocorrência de uma translocação cromossomal entre os cromossomos 11 e 22 que resulta em um fator de transcrição aberrante através da fusão de genes da família FET e ETS, comumente EWSR1 e FLI1. A translocação é associada com alteração da cromatina, o que leva a distúrbio significativo no transcriptoma da célula. Os mecanismos regulatórios por trás das alterações transcricionais observadas do SE permanecem pouco compreendidas. Aqui, nós inferimos a rede regulatória do SE e identificamos 7 fatores de transcrição como potenciais reguladores mestres. De acordo com nossos resultados, estes 7 reguladores mestres estão organizados em dois clusters: um que consiste do PAX7 e do RUNX3 e um outro composto pelo ARNT2, CREB3L1, GLI3, MEF2C e PBX3. Os reguladores mestres dentro de cada cluster são agonistas entre eles, e ambos os clusters agem antagonisticamente com relação ao outro. Baseado em dados de transcrição de biópsias de SE, nós classificamos pacientes de duas coortes de acordo com a atividade regulatória de cada um dos 7 regulões. Alta atividade regulatória do PAX7 e do RUNX3 está associada a um melhor prognóstico e alta atividade regulatória do ARNT2, CREB3L1, GLI3 e PBX3 está associada a um pior prognóstico. Este trabalho contribui para uma melhor compreensão do reguloma do SE, indicando potenciais reguladores mestres que podem levar a um potencial preditor de prognóstico e fatores chaves para tumorigênese.
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spelling Dantas, Marcel da Câmara RibeiroSinigaglia, MarialvaCosta, César RennoPasquali, Matheus Augusto de BittencourtDalmolin, Rodrigo Juliani Siqueira2018-10-10T23:35:55Z2018-10-10T23:35:55Z2018-09-21DANTAS, Marcel da Câmara Ribeiro. Engenharia reversa da rede regulatória do Sarcoma de Ewing e inferência de reguladores mestres. 2018. 93f. Dissertação (Mestrado em Bioinformática) - Instituto Metrópole Digital, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2018.https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26030O Sarcoma de Ewing (SE) é um tumor ósseo maligno raro com alta propensão a metástase ocorrendo mais frequentemente em adolescentes e jovens adultos. Não há uma célula de origem identificada para este câncer e o seu hallmark é a ocorrência de uma translocação cromossomal entre os cromossomos 11 e 22 que resulta em um fator de transcrição aberrante através da fusão de genes da família FET e ETS, comumente EWSR1 e FLI1. A translocação é associada com alteração da cromatina, o que leva a distúrbio significativo no transcriptoma da célula. Os mecanismos regulatórios por trás das alterações transcricionais observadas do SE permanecem pouco compreendidas. Aqui, nós inferimos a rede regulatória do SE e identificamos 7 fatores de transcrição como potenciais reguladores mestres. De acordo com nossos resultados, estes 7 reguladores mestres estão organizados em dois clusters: um que consiste do PAX7 e do RUNX3 e um outro composto pelo ARNT2, CREB3L1, GLI3, MEF2C e PBX3. Os reguladores mestres dentro de cada cluster são agonistas entre eles, e ambos os clusters agem antagonisticamente com relação ao outro. Baseado em dados de transcrição de biópsias de SE, nós classificamos pacientes de duas coortes de acordo com a atividade regulatória de cada um dos 7 regulões. Alta atividade regulatória do PAX7 e do RUNX3 está associada a um melhor prognóstico e alta atividade regulatória do ARNT2, CREB3L1, GLI3 e PBX3 está associada a um pior prognóstico. Este trabalho contribui para uma melhor compreensão do reguloma do SE, indicando potenciais reguladores mestres que podem levar a um potencial preditor de prognóstico e fatores chaves para tumorigênese.Ewing Sarcoma (ES) is a rare malignant bone tumor with high propensity to metastasize occurring most frequently in adolescents and young adults. There is no ES cell of origin identified so far and the hallmark of this cancer is the occurrence of a chromosomal translocation between the chromosomes 11 and 22 that results in an aberrant transcription factor through the fusion of a gene from FET family and ETS family, commonly EWSR1 and FLI1. The translocation is associated with chromatin alteration, leading to a significant disturbance in the cell transcriptome. The regulatory mechanisms behind the observed ES transcriptional alterations remain poorly understood. Here, we inferred the transcriptional regulatory network of Ewing Sarcoma and identified 7 transcription factors as potential master regulators. According to our results, these 7 master regulators are organized in two clusters: one composed by PAX7 and RUNX3 and other composed by ARNT2, CREB3L1, GLI3, MEF2C, and PBX3. The master regulators inside each cluster are agonists among each other and both clusters show antagonism between them. Based on transcriptional data, we classified ES patients of two cohorts according to the activity of each of the seven regulons. High regulatory activity of PAX7 and RUNX3 is associated with better overall survival and high regulatory activity of ARNT2, CREB3L1, GLI3, and PBX3 is associated with worse overall survival. This work contributes to a better understanding of the regulome of Ewing Sarcoma, indicating putative master regulators that can lead to potential prognosis prediction and key factors of tumorigenesis.porCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS: BIOINFORMÁTICACâncer pediátricoFator de transcriçãoBiologia de sistemasCâncer de célula primária desconhecidaRegulomaEngenharia reversa da rede regulatória do Sarcoma de Ewing e inferência de reguladores mestresinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOINFORMÁTICAUFRNBrasilinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFRNinstname:Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)instacron:UFRNTEXTEngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdf.txtEngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdf.txtExtracted texttext/plain175120https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/26030/2/EngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdf.txt5ae32a64dc4ad51640cd8e9ca929381cMD52THUMBNAILEngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdf.jpgEngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg2925https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/26030/3/EngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdf.jpga0a09e92510081e2cb64ed69c934c4c5MD53TEXTEngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdf.txtEngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdf.txtExtracted texttext/plain175120https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/26030/2/EngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdf.txt5ae32a64dc4ad51640cd8e9ca929381cMD52THUMBNAILEngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdf.jpgEngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg2925https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/26030/3/EngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdf.jpga0a09e92510081e2cb64ed69c934c4c5MD53ORIGINALEngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdfapplication/pdf5399852https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/26030/1/EngenhariaReversaRede_Dantas_2018.pdf26ec8cc61a621c07a585c5976ce8fdaaMD51123456789/260302019-01-30 08:23:21.414oai:https://repositorio.ufrn.br:123456789/26030Repositório de PublicaçõesPUBhttp://repositorio.ufrn.br/oai/opendoar:2019-01-30T11:23:21Repositório Institucional da UFRN - Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)false
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