Estudo bioquímico quântico de interações entre o receptor androgênico, RNAr e MCL-1 e Ligantes
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Data de Publicação: | 2020 |
Tipo de documento: | Tese |
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Título da fonte: | Repositório Institucional da UFRN |
Texto Completo: | https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/30436 |
Resumo: | Esta tese apresenta três pesquisas realizadas no campo da simulação ab initio, baseadas em princípios da Mecânica Quântica. O primeiro estudo retrata as particularidades das interações entre o receptor androgênico (RA) carregando uma mutação T877A, cuja qual promove promiscuidade no receptor, e dois fármacos antagonistas acetato de ciproterona e hidroxiflutamida (CPA e HFT) e um composto agonista (RLL). As energias de interação foram obtidas com base em métodos da química quântica baseados na Teoria do Funcional da Densidade (DFT) utilizando o método de Fragmentação com Capas Conjugadas (MFCC). Os resultados demonstram a relevância individual entre T877A-RA e os ligantes, apontando os principais resíduos que perfazem as interações. O segundo estudo apresenta a análise da interação entre RNA ribossômico 16S e a higromicina B (hygB) é um antibiótico aminoglicosídeo que afeta a translocação ribossômica, utilizando a estratégia MFCC à luz do DFT e parametrizações de constantes dielétricas. Os resultados apontaram que os nucleotídeos C1403, C1404, G1405, A1493, G1494, U1495, C1496 e U1498 tinham as energias de ligação mais negativas, tornando-os fortes candidatos para estabilizar o hygB em uma bolsa de ligação adequada da subunidade ribossômica 30S dos procariontes. Já o terceiro trabalho apresentado aqui investiga as interações entre a proteína anti-apoptótica MCL-1, a qual sua superexpressão tem a capacidade de bloquear a via de sinalização da apoptose permitindo o crescimento celular desordenado, e sete compostos químicos com potencial para inibir a proteína. A metodologia utilizada aqui também utiliza métodos quânticos baseados no DFT, além do MFCC. Os resultados apontaram que os resíduos Arg263, Met231, Val253 Phe270, Phe228, Phe254, Leu267 e Thr266 são de crucial importância para a ligação dos inibidores ao bolso hidrofóbico de MCL-1. Os métodos computacionais utilizados nos três estudos emergem como uma alternativa elegante e eficiente para o desenvolvimento de medicamentos. |
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Bezerra, Katyanna SalesGalvão, Douglas SoaresAlbuquerque, Eudenilson Lins deDalmolin, Rodrigo Juliani SiqueiraFreire, Valder NogueiraFulco, Umberto Laino2020-10-15T22:25:46Z2020-10-15T22:25:46Z2020-03-24BEZERRA, Katyanna Sales. Estudo bioquímico quântico de interações entre o receptor androgênico, RNAr e MCL-1 e Ligantes. 2020. 150f. Tese (Doutorado em Bioinformática) - Instituto Metrópole Digital, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2020.https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/30436Esta tese apresenta três pesquisas realizadas no campo da simulação ab initio, baseadas em princípios da Mecânica Quântica. O primeiro estudo retrata as particularidades das interações entre o receptor androgênico (RA) carregando uma mutação T877A, cuja qual promove promiscuidade no receptor, e dois fármacos antagonistas acetato de ciproterona e hidroxiflutamida (CPA e HFT) e um composto agonista (RLL). As energias de interação foram obtidas com base em métodos da química quântica baseados na Teoria do Funcional da Densidade (DFT) utilizando o método de Fragmentação com Capas Conjugadas (MFCC). Os resultados demonstram a relevância individual entre T877A-RA e os ligantes, apontando os principais resíduos que perfazem as interações. O segundo estudo apresenta a análise da interação entre RNA ribossômico 16S e a higromicina B (hygB) é um antibiótico aminoglicosídeo que afeta a translocação ribossômica, utilizando a estratégia MFCC à luz do DFT e parametrizações de constantes dielétricas. Os resultados apontaram que os nucleotídeos C1403, C1404, G1405, A1493, G1494, U1495, C1496 e U1498 tinham as energias de ligação mais negativas, tornando-os fortes candidatos para estabilizar o hygB em uma bolsa de ligação adequada da subunidade ribossômica 30S dos procariontes. Já o terceiro trabalho apresentado aqui investiga as interações entre a proteína anti-apoptótica MCL-1, a qual sua superexpressão tem a capacidade de bloquear a via de sinalização da apoptose permitindo o crescimento celular desordenado, e sete compostos químicos com potencial para inibir a proteína. A metodologia utilizada aqui também utiliza métodos quânticos baseados no DFT, além do MFCC. Os resultados apontaram que os resíduos Arg263, Met231, Val253 Phe270, Phe228, Phe254, Leu267 e Thr266 são de crucial importância para a ligação dos inibidores ao bolso hidrofóbico de MCL-1. Os métodos computacionais utilizados nos três estudos emergem como uma alternativa elegante e eficiente para o desenvolvimento de medicamentos.This thesis presents three researches carried out in the field of ab initio simulation, based on principles of Quantum Mechanics. The first study present the particularities of the interactions between the androgen receptor (AR) carrying a T877A mutation, which promotes promiscuity in the receptor, and two antagonist drugs cyproterone acetate and hydroxyflutamide (CPA and HFT) and an agonist compound (RLL). The interaction energies were obtained based on quantum chemistry methods based on Density Functional Theory (DFT) using the method Molecular Fragmentation with Conjugated Caps (MFCC). The results demonstrate the individual relevance between T877A-AR and the ligands, pointing out the main residues that make the interactions. The second study presents the analysis of the interaction between 16S ribosomal RNA and hygromycin B (hygB) is an aminoglycoside antibiotic that affects ribosomal translocation, using the MFCC strategy in light of the DFT and parameterization of dielectric constants. The results showed that nucleotides C1403, C1404, G1405, A1493, G1494, U1495, C1496 and U1498 had the most negative binding energies, making them strong candidates for stabilizing hygB in a suitable binding pouch of the 30S ribosomal subunit of prokaryotes. The third work presented here investigates the interactions between the anti-apoptotic protein MCL-1, which overexpression has the ability to block the apoptosis signaling pathway allowing for disordered cell growth, and seven chemical compounds with the potential to inhibit the protein . The methodology used here also uses quantum methods based on DFT, in addition to MFCC. The results showed that the residues Arg263, Met231, Val253 Phe270, Phe228, Phe254, Leu267 and Thr266 are of crucial importance for the binding of inhibitors to the hydrophobic pocket of MCL-1. The computational methods used in the three studies emerge as an elegant and efficient alternative for drug development.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESUniversidade Federal do Rio Grande do NortePROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOINFORMÁTICAUFRNBrasilDFTMFCCEnergias de interaçãoReceptor AndrogênicoRNArMCL-1Estudo bioquímico quântico de interações entre o receptor androgênico, RNAr e MCL-1 e Ligantesinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFRNinstname:Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)instacron:UFRNTEXTEstudobioquimicoquantico_Bezerra_2020.pdf.txtEstudobioquimicoquantico_Bezerra_2020.pdf.txtExtracted texttext/plain238811https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/30436/2/Estudobioquimicoquantico_Bezerra_2020.pdf.txt6291f90cdc0a859bdab0c98d8539072fMD52THUMBNAILEstudobioquimicoquantico_Bezerra_2020.pdf.jpgEstudobioquimicoquantico_Bezerra_2020.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1242https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/30436/3/Estudobioquimicoquantico_Bezerra_2020.pdf.jpg24d304acd308f0f0535a240399f4a682MD53ORIGINALEstudobioquimicoquantico_Bezerra_2020.pdfapplication/pdf12864204https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/30436/1/Estudobioquimicoquantico_Bezerra_2020.pdf28addd61cace8f3a7f9e221e8231c673MD51123456789/304362020-10-18 04:54:58.29oai:https://repositorio.ufrn.br:123456789/30436Repositório de PublicaçõesPUBhttp://repositorio.ufrn.br/oai/opendoar:2020-10-18T07:54:58Repositório Institucional da UFRN - Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)false |
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