Avaliação do Efeito anti-Leishmania de derivados mesoiônicos de 1,3,4 tiadiazólio sobre L.amazonensis in vitro

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Rosa, Alice dos Santos
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRRJ
Texto Completo: https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/11958
Resumo: As leishmanioses são um conjunto de doenças que afetam milhões de pessoas anualmente no mundo, principalmente a população em vulnerabilidade econômica, por tal razão essa enfermidade faz parte do grupo de doenças negligenciadas. As leishmanioses são causadas pelo protozoário do gênero Leishmania e transmitidas a diversos mamíferos, incluindo o homem e o cão doméstico, por dípteros pertencentes aos gêneros Lutzomyia e Phlebotomus. Suas manifestações clínicas variam conforme a espécie de mamífero infectado, apresentando em humanos um amplo espectro clínico, e no cão, manifestações viscero-cutâneas. Os fármacos utilizados no tratamento dessa doença possuem elevado custo de produção e uma alta toxicidade, gerando diversos efeitos colaterais. Além disso, em países endêmicos, têm ocorrido o aparecimento de cepas resistentes. Por esses motivos, torna-se necessário a busca por novas moléculas bioativas. Os sais mesoiônicos são uma subclasse do grupo betaína amplamente estudada pela indústria farmacêutica desde a década de 50, que exibem extensa atividade biológica. Nosso trabalho tem por objetivo analisar os efeitos citotóxicos de três compostos mesoiônicos, MI-4 Cl (4-fenil-5-(4-cloro-fenil) -1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina), MI-3,4 diCl (4-fenil-5-(3,4-dicloro-fenil) -1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina) e MI-3,4 diF (4-fenil-5-(3,4-difluor-fenil) -1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina), sobre Leishmania amazonensis in vitro. Para avaliar o efeito anti-promastigotas, promastigotas de L.. amazonensis foram incubadas com diferentes concentrações dos sais mesoiônicos por até 72 horas. Nossos resultados demonstram que os sais mesoiônicos MI-3,4 diCl, MI-4Cl e MI-3,4 diF foram tóxicos, tendo valores de IC50/48 h de 14,3, 40,1 e 61,8 μM, respectivamente. O efeito anti-amastigota foi avaliado em macrófagos infectados e nossos resultados demonstram que os compostos clorados possuem efeito tóxico contra as amastigotas com IC50/24 h de 33 μM (MI-4Cl) e 43 μM (MI-3,4diCl). Nenhum dos compostos mesoiônicos testados apresentam toxicidade para célula hospedeira até a concentração testada de 100 μM. A produção de óxido nítrico (NO) em macrófagos estimulados ou não com LPS na presença dos sais demonstrou que somente o composto MI-3,4 diCl reduziu os níveis de NO em até 2x. A análise do perfil lipídico de promastigotas tratadas com os sais mesoiônicos não mostrou alteração na composição dos lipídios neutros. A avaliação do potencial de membrana mitocondrial, mostrou que somente o composto MI-4Cl foi capaz de reduzir o potencial de membrana mitocondrial em 50%. Portanto, os resultados sugerem que os sais mesoiônicos MI-4Cl e MI-3,4diCl apresentam um potencial efeito anti-Leishmania
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Dissertação(Mestrado em Ciências Veterinárias) - Instituto de Veterinária, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica, 2020.https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/11958As leishmanioses são um conjunto de doenças que afetam milhões de pessoas anualmente no mundo, principalmente a população em vulnerabilidade econômica, por tal razão essa enfermidade faz parte do grupo de doenças negligenciadas. As leishmanioses são causadas pelo protozoário do gênero Leishmania e transmitidas a diversos mamíferos, incluindo o homem e o cão doméstico, por dípteros pertencentes aos gêneros Lutzomyia e Phlebotomus. Suas manifestações clínicas variam conforme a espécie de mamífero infectado, apresentando em humanos um amplo espectro clínico, e no cão, manifestações viscero-cutâneas. Os fármacos utilizados no tratamento dessa doença possuem elevado custo de produção e uma alta toxicidade, gerando diversos efeitos colaterais. Além disso, em países endêmicos, têm ocorrido o aparecimento de cepas resistentes. Por esses motivos, torna-se necessário a busca por novas moléculas bioativas. Os sais mesoiônicos são uma subclasse do grupo betaína amplamente estudada pela indústria farmacêutica desde a década de 50, que exibem extensa atividade biológica. Nosso trabalho tem por objetivo analisar os efeitos citotóxicos de três compostos mesoiônicos, MI-4 Cl (4-fenil-5-(4-cloro-fenil) -1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina), MI-3,4 diCl (4-fenil-5-(3,4-dicloro-fenil) -1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina) e MI-3,4 diF (4-fenil-5-(3,4-difluor-fenil) -1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina), sobre Leishmania amazonensis in vitro. Para avaliar o efeito anti-promastigotas, promastigotas de L.. amazonensis foram incubadas com diferentes concentrações dos sais mesoiônicos por até 72 horas. Nossos resultados demonstram que os sais mesoiônicos MI-3,4 diCl, MI-4Cl e MI-3,4 diF foram tóxicos, tendo valores de IC50/48 h de 14,3, 40,1 e 61,8 μM, respectivamente. O efeito anti-amastigota foi avaliado em macrófagos infectados e nossos resultados demonstram que os compostos clorados possuem efeito tóxico contra as amastigotas com IC50/24 h de 33 μM (MI-4Cl) e 43 μM (MI-3,4diCl). Nenhum dos compostos mesoiônicos testados apresentam toxicidade para célula hospedeira até a concentração testada de 100 μM. A produção de óxido nítrico (NO) em macrófagos estimulados ou não com LPS na presença dos sais demonstrou que somente o composto MI-3,4 diCl reduziu os níveis de NO em até 2x. A análise do perfil lipídico de promastigotas tratadas com os sais mesoiônicos não mostrou alteração na composição dos lipídios neutros. A avaliação do potencial de membrana mitocondrial, mostrou que somente o composto MI-4Cl foi capaz de reduzir o potencial de membrana mitocondrial em 50%. Portanto, os resultados sugerem que os sais mesoiônicos MI-4Cl e MI-3,4diCl apresentam um potencial efeito anti-LeishmaniaCNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorLeishmaniasis is a group of diseases which affect millions of people annually around world mainly in the population in economic vulnerability, for this reason, this disease is part of a group of neglected diseases. Leishmaniasis is caused by protozoa of the Leishmania genus and transmitted to several mammals, including the man and domestic dog, by diptera belonging to the Lutzomyia and Phlebotomus genus. Its clinical manifestations vary according to the species of infected mammal, presenting in humans a broad clinical spectrum, and visceral-cutaneous manifestations in the dog. Drugs used in treatment have high production costs and a high toxicity, presents several side effects. In addition, in endemic countries, resistant strains have been reported. Therefore, the search for new bioactive molecules is necessary. Mesoionic salts are a subclass of the betaine group, widely studied by the pharmaceutical industry since the 1950s, and exhibit extensive biological activity. Our work aims to analyze the cytotoxic effects of three mesoionic compounds, MI-4 Cl (4-phenyl-5- (4-chloro-phenyl) -1,3,4-thiadiazolium-2-phenylamine), MI-3,4 diCl (4-phenyl-5- (3,4-dichloro-phenyl) -1,3,4-thiadiazolium-2-phenylamine) and MI-3,4 diF (4-phenyl-5- (3,4-difluor-phenyl ) -1,3,4-thiadiazolium-2-phenylamine), on Leishmania amazonensis in vitro. To evaluate the anti-promastigote effect, L. amazonensis promastigotes were incubated with different concentrations of mesoionic salts during 72 hours. Our results show that the mesoionic salts MI-3.4 diCl, MI-4Cl and MI-3.4 diF were toxic, with IC50/48 h values of 14.3, 40.1 and 61.8 μM, respectively. The anti-amastigote effect was evaluated in infected macrophages, and results demonstrate that chlorine compounds have a toxic effect against amastigotes present IC50/24 h of 33 μM (MI-4Cl) and 43 μM (MI-3.4diCl). None of the mesoionic compounds tested present host cell toxicity up to the tested concentration of 100 μM. Nitric oxide (NO) production in macrophages stimulated or not with LPS in the presence of the salts showed that only the MI-3.4 diCl compound reduced 2 times the NO levels. Lipid profile analysis of treated-promastigotes showed no alteration of neutral lipids. Mitochondrial membrane potential evaluation showed that MI-4Cl compound was the only one able to reduce mitochondrial membrane potential by 50%. Therefore, the results suggest that the mesoionic salts MI-4Cl and MI-3,4diCl have a potential anti-Leishmania effectapplication/pdfporUniversidade Federal Rural do Rio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em Ciências VeterináriasUFRRJBrasilInstituto de VeterináriaLeishmanioseLeishmania amazonensisSais mesoiônicosDerivados de 1,3,4-tiadiazólioQuimioterapiaLeishmaniasisLeishmania amazonensisMesoionic salts1,3,4-thiadiazolium derived compounds,ChemotherapyMedicina VeterináriaAvaliação do Efeito anti-Leishmania de derivados mesoiônicos de 1,3,4 tiadiazólio sobre L.amazonensis in vitroEvaluation of the anti-Leishmania effect of mesoionic derivatives of 1,3,4 thiadiazolium on L.amazonensis in vitroinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisAKHOUNDI, M., et al. A Historical Overview of the Classification, Evolution, and Dispersion of Leishmania Parasites and Sandflies. 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description As leishmanioses são um conjunto de doenças que afetam milhões de pessoas anualmente no mundo, principalmente a população em vulnerabilidade econômica, por tal razão essa enfermidade faz parte do grupo de doenças negligenciadas. As leishmanioses são causadas pelo protozoário do gênero Leishmania e transmitidas a diversos mamíferos, incluindo o homem e o cão doméstico, por dípteros pertencentes aos gêneros Lutzomyia e Phlebotomus. Suas manifestações clínicas variam conforme a espécie de mamífero infectado, apresentando em humanos um amplo espectro clínico, e no cão, manifestações viscero-cutâneas. Os fármacos utilizados no tratamento dessa doença possuem elevado custo de produção e uma alta toxicidade, gerando diversos efeitos colaterais. Além disso, em países endêmicos, têm ocorrido o aparecimento de cepas resistentes. Por esses motivos, torna-se necessário a busca por novas moléculas bioativas. Os sais mesoiônicos são uma subclasse do grupo betaína amplamente estudada pela indústria farmacêutica desde a década de 50, que exibem extensa atividade biológica. Nosso trabalho tem por objetivo analisar os efeitos citotóxicos de três compostos mesoiônicos, MI-4 Cl (4-fenil-5-(4-cloro-fenil) -1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina), MI-3,4 diCl (4-fenil-5-(3,4-dicloro-fenil) -1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina) e MI-3,4 diF (4-fenil-5-(3,4-difluor-fenil) -1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina), sobre Leishmania amazonensis in vitro. Para avaliar o efeito anti-promastigotas, promastigotas de L.. amazonensis foram incubadas com diferentes concentrações dos sais mesoiônicos por até 72 horas. Nossos resultados demonstram que os sais mesoiônicos MI-3,4 diCl, MI-4Cl e MI-3,4 diF foram tóxicos, tendo valores de IC50/48 h de 14,3, 40,1 e 61,8 μM, respectivamente. O efeito anti-amastigota foi avaliado em macrófagos infectados e nossos resultados demonstram que os compostos clorados possuem efeito tóxico contra as amastigotas com IC50/24 h de 33 μM (MI-4Cl) e 43 μM (MI-3,4diCl). Nenhum dos compostos mesoiônicos testados apresentam toxicidade para célula hospedeira até a concentração testada de 100 μM. A produção de óxido nítrico (NO) em macrófagos estimulados ou não com LPS na presença dos sais demonstrou que somente o composto MI-3,4 diCl reduziu os níveis de NO em até 2x. A análise do perfil lipídico de promastigotas tratadas com os sais mesoiônicos não mostrou alteração na composição dos lipídios neutros. A avaliação do potencial de membrana mitocondrial, mostrou que somente o composto MI-4Cl foi capaz de reduzir o potencial de membrana mitocondrial em 50%. Portanto, os resultados sugerem que os sais mesoiônicos MI-4Cl e MI-3,4diCl apresentam um potencial efeito anti-Leishmania
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