Desenvolvimento de sistemas amorfos inovadores visando ao aumento da solubilidade de fármacos administrados em dose fixa combinada: Developement of novel amorphous systems aiming to increase the solubility of drugs administered in fixed dose combinations

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Riekes, Manoela Klüppel
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Tese
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/186170
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2017.
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spelling Universidade Federal de Santa CatarinaRiekes, Manoela KlüppelStulzer, Hellen KarineMooter, Guy Van de2018-05-11T17:26:06Z2018-05-11T17:26:06Z2017351204https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/186170Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2017.A baixa solubilidade de fármacos apresenta-se como propriedade desafiadora no desenvolvimento de associações em dose fixa combinada. Visando contornar esta limitação em formulação composta pelos hipolipemiantes ezetimiba (EZE) e lovastatina (LOV), a obtenção de formulação incrementadora da solubilidade e taxa de dissolução foi investigada. Para tanto, sistemas coamorfos e formulações ternárias compostas por gelatina ou polímeros hidrofílicos foram testados para posteriormente compor uma forma farmacêutica final. Evitando a formação prematura do metabólito ativo de LOV, hidróxiácido de lovastatina (LOVh) em ambiente gástrico, uma formulação entericamente revestida preparada por leito fluidizado compôs o objetivo principal deste trabalho. Os sistemas coamorfos foram obtidos por fusão seguida de rápido resfriamento nas taxas molares de 1:1, 1:2, 2:1 e 1:4 (EZE:LOV), enquanto que formulações compostas por dois diferentes tipos de gelatina (com índices de bloom de 75 e 225), em presença ou não de polímeros hidrofílicos, foram preparadas por ativação mecânica em moinho de bolas. Para as dispersões sólidas ternárias, as mesmas foram nebulizadas em spray dryer variando-se as proporções fármaco:fármaco (1:1, 1:2 e 1:4, m/m, EZE:LOV), o tipo de polímero (PVP K-30, PVP/VA-64, HPMC e Soluplus®), a quantidade de polímero (50, 75 e 90%) e a adição de surfactantes. As formulações foram caracterizadas através de técnicas em estado sólido e estudos de dissolução in vitro. Sistemas coamorfos foram caracterizados como contendo uma única fase amorfa e ligações de hidrogênio entre os compostos foram detectadas. Entretanto, a taxa de dissolução destes fármacos não foi aumentada para nenhuma das formulações. Sistemas ternários com gelatina demonstraram pouco impacto no tipo da gelatina selecionada, especialmente para EZE, e um incremento discreto da taxa de dissolução, de 6 e 12 vezes para EZE e LOV, respectivamente, em comparação à sistema amorfo binário EZE:LOV. Por outro lado, a adição de polímeros demonstrou um aumento significativo na taxa de dissolução de ambos os fármacos, especialmente para as formulações compostas por Soluplus®. Para estas, os melhores resultados foram observados em presença de 90% de polímero, responsáveis pela liberação de 92 e 83% de EZE e LOV, respectivamente, em 5 minutos. Todas as formulações apresentaram-se amorfas com ligações de hidrogênio entre os componentes. Estudos de estabilidade demonstraram estabilidade físico-química a 4ºC/0% UR pelo período de 1 ano. Assim sendo, esta formulação foi selecionada para compor a formulação final em dose fixa combinada, preparada em leito fluidizado. Estudos de formulação investigaram a influência do tipo de polímero entérico (Eudragit L100® e Eudragit L100-55®), do tamanho dos péletes de sacarose (300-415 µm e 710-850 µm) e do tempo de revestimento. Resultados mostraram que os péletes menores tendiam a aglomerar-se e a liberação dos fármacos foi prejudicada em condições ácidas, devido à formação de uma camada de revestimento irregular. O polímero Eudragit L100-55® necessitou de um tempo maior de processamento, mas camadas de revestimento mais finas levaram a uma menor liberação dos fármacos. Ambos os polímeros proporcionaram baixa liberação de EZE e LOV em ambiente gástrico e rápida dissolução em pH 6,8. Medidas off-line da espessura da camada de revestimento determinaram um tempo ideal de 15 e 30 min de revestimento entérico para formulações a base de Eudragit L100-55® e Eudragit L100®, respectivamente. Estudos de estabilidade conduzidos por 6 meses demonstraram propriedades físicas e liberação dos fármacos inalterados a temperatura ambiente e 0% UR. Desta forma, é possível concluir que este projeto foi capaz de desenvolver uma formulação final em dose fixa combinada, baseada em sistemas amorfos inovadores, como as dispersões sólidas ternárias, reportadas pela primeira vez em literatura, capazes de aumentar simultaneamente a taxa de dissolução dos fármacos pouco solúveis EZE e LOV. Embora aplicados a estes dois compostos especificamente, os resultados obtidos nesta tese podem servir como base para compor demais sistemas similares compostos por fármacos de baixa solubilidade aquosa.Abstract : Low solubility of drugs represents a challenging property on the development of fixed-dose combinations. Aiming to overcome this limitation in formulation composed by the hypolipidemic compounds ezetimibe (EZE) and lovastatin (LOV), the preparation of a system capable of enhancing their dissolution rate was investigated. For this purpose, co-amorphous systems and ternary formulations made up of gelatin or hydrophilic polymers were tested to further compose a final dosage form. In order to avoid the premature formation of the active metabolite of LOV, lovastatin hydroxyacid (LOVh), in gastric environment, an enteric coated formulation prepared by fluid bed coating represented the main goal of this research. Co-amorphous systems were prepared by quench cooling from the melt in molar ratios of 1:1, 1:2, 2:1 and 1:4 (EZE:LOV), whilst formulations composed by two different types of gelatin (bloom 75 and 225), in presence or absence of hydrophilic polymers were obtained through ball milling. Regarding the ternary solid dispersions, they were prepared by spray drying, varying the drug:drug ratio (1:1, 1:2 and 1:4, w/w, EZE:LOV), the type of polymer employed (PVP K-30, PVP/VA-64, HPMC and Soluplus®), the amount of polymer (50, 75 and 90%) and the addition of surfactants. Formulations were characterized by means of solid-state techniques and in vitro dissolution studies. Co-amorphous systems were characterized as single amorphous phase and hydrogen bonding between the compounds was detected. However, the dissolution rate of the drugs was not enhanced through any of these co-amorphous systems. Gelatin-based formulations demonstrated low impact regarding the type of gelatin used, especially for EZE. Besides, a slight increase of dissolution rate, of about 6 and 12-fold, for EZE and LOV, respectively, in comparison to a co-spray dried amorphous system of EZE:LOV, was observed. On the other hand, the addition of polymers demonstrated a significant enhancement of dissolution rate for both compounds, especially for Soluplus®-based formulations. For those, the best results were observed in presence of 90% of polymer, releasing 92% and 83% of EZE and LOV, respectively, within 5 minutes. All ternary solid dispersions were amorphous with hydrogen bonding among the components. Stability studies demonstrated physicochemical stability at 4°C/0% RH within 1 year. Based on that, this formulation was selected to compose the final dosage form based on a fixed-dose combination, prepared by fluid bed coating. Formulation studies investigated the influence of enteric polymer (Eudragit L100® and Eudragit L100-55®), sucrose beads size (300-415 µm and 710-850 µm) and coating time. Results showed that smaller pellets tend to agglomerate and drug release was jeopardized in acidic conditions, due to the formation of an irregular coating layer. Eudragit L100-55® required a longer processing time, although thinner coating layers leaded to lower drug release. Both polymers provided low drug release in gastric environment and high dissolution in pH 6.8. Off-line measurements of coating thickness determined as 15 and 30 min appeared to be the ideal coating time for Eudragit L100-55® and Eudragit L100®-based formulations, respectively. Stability studies conducted during 6 months demonstrated unaltered physical and release properties of the drugs at room temperature and 0% RH. In this way, it is possible to conclude that this research project was able to develop a final fixed-dose combination, based on novel amorphous systems, such as spray dried ternary solid dispersions, never before reported in literature. This formulation was capable of enhancing simultaneously the dissolution rate of the poorly water-soluble compounds EZE and LOV. Although applied to these two compounds specifically, the results obtained in this thesis can be used as basis to compose other similar systems of poorly water-soluble compounds.200 p.| il., gráfs., tabs.engFarmáciaLovastatinaGelatinaMedicamentosSolubilidadeDesenvolvimento de sistemas amorfos inovadores visando ao aumento da solubilidade de fármacos administrados em dose fixa combinada: Developement of novel amorphous systems aiming to increase the solubility of drugs administered in fixed dose combinationsinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALPCCF0398-T.pdfPCCF0398-T.pdfapplication/pdf4011177https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/186170/-1/PCCF0398-T.pdfcf01bf4b4a1438971be55d4102c7aebeMD5-1123456789/1861702018-05-11 14:26:06.487oai:repositorio.ufsc.br:123456789/186170Repositório de PublicaçõesPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732018-05-11T17:26:06Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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