O HNF4a controla o processo de expansão de massa de células beta induzida por dexametasona

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Barth, Robson
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/251574
Resumo: Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação Multicêntrico em Ciências Fisiológicas, Florianópolis, 2022.
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spelling O HNF4a controla o processo de expansão de massa de células beta induzida por dexametasonaCiências fisiológicasDiabetes MellitusResistência à insulinaDexametasonaDissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação Multicêntrico em Ciências Fisiológicas, Florianópolis, 2022.O Diabetes Mellitus é uma patologia de etiologia múltipla caracterizada por um panorama de hiperglicemia crônica que é considerado umgrande problema de saúde pública. O Diabetes do tipo 1 resulta da depleção maciça das células ß, já o tipo 2 decorre da depleção parcial dessas células, podendo ou não ser associado a resistência à insulina. A resistência à insulina é responsável pelo aumento da massa funcional das células ß e por desencadear também a plasticidade pancreática. Desta maneira, o efeito da resistência à insulina cria uma forma de compensação nas células ß e este efeito é, portanto, considerado alvo de interesse em pesquisas com intuito terapêutico para o tratamento do DM. Sabe-se que a plasticidade pancreática também pode ser afetada pela superexpressão ou ausência de fatores de transcrição específicos como PDX1 e o HNF4a. O fator nuclear dos hepatócitos quatro alfa, HNF4a, é um FTfundamental para as células ß pancreáticas, pois regula a expressão de proteínas que participam no metabolismo da glicose, bem como na expressão gênica e secreção da insulina, além de participar também no processo de plasticidade pancreática. O HNF4a controla o aumento de massa de células ß em resposta ao estresse (e.g. prenhez) através da ativação da via quinase dois regulada por sinal extracelular ERK-ST5. Sabe-se ainda que o HNF4a regula a ERK e esta controla a expressão e translocação nuclear do FT NeuroD e a ativação do PDX-1, essenciais para a sobrevivência e desenvolvimento das ilhotas pancreáticas. O mecanismo de plasticidade pancreática permite que células que não são da linhagem ß, tornem-se células ß-like a fim de suprir uma demanda maior de insulina como no quadro de resistência à insulina. O processo de plasticidade pancreática pode comumente ser assimilado com o processo de aumento de massa de células ß, pois ambos aumentam o seu número. Em comparação com os WT, os animais KO apresentaram uma profunda intolerância à glicose, baixa glicemia em jejum e secreção de insulina estimulada pela glicose (GSIS) aumentada. A DEXA induziu a RI tanto nos animais WT quanto nos KO. Ainda, a DEXA induziu expansão de massa de células ß em ambos os grupos, e também aumentou a marcação do imunomarcador Ki67 somente no grupo WT evidenciando que a proliferação da massa de células ß induzida por RI é por sua vez dependente do HNF4a. Foi visto também que o aumento da expressão gênica de PDX1, PAX4 e NGN3 que é causado pelo tratamento com DEXA é dependente de uma via dependente de HNF4a o que aponta este FT como uma possível alvo terapêutico no tratamento do DM.Abstract: Diabetes Mellitus (DM) is a pathology of multiple etiology characterized by a chronic hyperglycemia panorama and it is considered a major public health care problem. Type 1 diabetesresults from the massive ßcell depletion, type 2 occurs the partial depletion of these ßcells being associated sometimes with insulin resistance (IR) or not. Insulin resistance is responsible for the increase of the ßcell mass and for triggering the pancreatic plasticity as well. Thus, the insulin resistance effect creates a compensation form on ßcells, and this effect, therefore, considered a target of studies that have therapeutic aim to treat DM. Is well known that pancreatic plasticity also can be affected by specific transcription factors such as super expression or its absence like PDX1 and HNF4a. The HNF4ais a transcription factor fundamental to ßcell, because it regulates the protein expression that participates in glucose metabolism, as well on gene expression of insulin secretion, also participating in the pancreatic plasticity process. HNF4acontrols the ßcell mass increase in response to stress (e. g. pregnancy) through the activation of the two kinase pathways regulated by extracellular signal ERK-ST5. It is well known that HNF4aregulates ERK and this control expression and nuclear translocation of the transcription factor NeuroD and the PDX1 activation, essentials to the development and survival of the pancreatic islet. Pancreatic plasticity mechanisms allow cells that are non-ßcells to turn into ß-like cells to supply an insulin increase demand like in IR. The pancreatic plasticity can commonly be assimilated with the increased ßcell mass because both processes increase ßcell numbers.In comparison to WT, KO mice presented a great glucose intolerance, low fasting glycemia and increased glucose stimulated insulin secretion. DEXA treatment induced IR in both WT and KO mice. Additionally, DEXA induced ßcell proliferation mass in both groups, and increased KI67 immunostaining in WT showing that ßcell proliferation mass IR-induced is HNF4adependent. It was also showed that PDX1, PAX4 and NGN3 was increased by DEXA treatment only on WT mice, and this increase is dependent on a HNF4away, pointing this transcription factor has a possible therapeutic target for DM.Santos, Gustavo Jorge dosUniversidade Federal de Santa CatarinaBarth, Robson2023-10-23T23:12:28Z2023-10-23T23:12:28Z2022info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis55 p.| il., gráfs.application/pdf384234https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/251574porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-10-23T23:12:28Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/251574Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732023-10-23T23:12:28Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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