Investigação do efeito tipo-antidepressivo do ácido rosmarínico: foco especial na via de sinalização dos receptores canabinoides e PPAR-y

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lataliza, Alexandre Augusto Barros
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/229899
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2021.
id UFSC_2b0e496822566e71e61f73d294cb1b96
oai_identifier_str oai:repositorio.ufsc.br:123456789/229899
network_acronym_str UFSC
network_name_str Repositório Institucional da UFSC
repository_id_str 2373
spelling Investigação do efeito tipo-antidepressivo do ácido rosmarínico: foco especial na via de sinalização dos receptores canabinoides e PPAR-yNeurociênciasTranstorno depressivo maiorInflamaçãoBioinformáticaAntidepressivosDepressãoEndocanabinóidesTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2021.O transtorno depressivo maior (TDM) é uma patologia complexa, multifatorial e de alta prevalência mundial que afeta diretamente a qualidade de vida do indivíduo acometido. Dentre as opções terapêuticas disponíveis, a farmacoterapia ainda é a mais utilizada na prática clínica. No entanto, esses fármacos estão relacionados à uma resposta lenta ou incompleta e, comumente, apresentam efeitos adversos. Além disso, cerca de 2/3 dos pacientes apresentam resistência à terapia medicamentosa. Nesse contexto, moléculas bioativas de origem vegetal se tornam nicho promissor para a descoberta e desenvolvimento de novos compostos candidatos a fármacos e/ou terapias adjuvantes. O ácido rosmarínico (AR), éster do ácido cafeico e do ácido 3,4 dihidroxifenil lático, está intimamente associado às atividades anti-inflamatória e neuroprotetora. Assim, o desenvolvimento do presente estudo tem por objetivo investigar o efeito tipo-antidepressivo do AR e o papel da via de sinalização mediada pelos receptores canabinoides/receptor ativado por proliferador de peroxissomos (PPAR-?) nesse efeito. Inicialmente foi realizada abordagem in silico para obtenção do perfil farmacocinético e predição dos possíveis alvos moleculares de ligação do AR. Em seguida foi realizada abordagem in vitro para obtenção do perfil antioxidante, através do método de sequestro de espécies reativas de oxigênio (DPPH) e a inibição da atividade da enzima acetilcolinesterase pelo método colorimétrico de Ellman. Por fim, a atividade tipo-antidepressiva foi realizada em modelo de neuroinflamação através da administração periférica de lipopolissacarídeo (LPS), sendo que a influência dos receptores canabinoides e PPAR-? foi realizada por meio da administração dos antagonistas AM251/AM630 e GW9662, respectivamente. Testes comportamentais, incluindo teste de suspensão pela cauda (TSC), splash test (ST) e teste de campo aberto (TCA) foram realizados durante os protocolos experimentais para avaliações do comportamento tipo-depressivo e comprometimento motor. O AR apresentou características farmacocinéticas satisfatórias de absorção e permeação, de acordo com a regra dos 5 de Lipinskin e o filtro de Ghose. Ainda foi possível identificar os alvos moleculares de ligação e atividades biológicas do AR, que incluem os receptores canabinoides CB1R e CB2R e o PPAR-?. A abordagem in vitro destacou a atividade antioxidante (CI50 = 0,916 ± 0,11 µg/mL), bem como o AR inibiu cerca de 58% da atividade da enzima acetilcolinesterase (CI50 = 1,614 µg/mL). Os protocolos experimentais com o AR (50 mg/kg, v.o.) agudo e repetitivo preventivo, assim como o tratamento terapêutico indicaram o efeito tipo-antidepressivo através da redução significativa no tempo de imobilidade no TSC e aumento no tempo de grooming no ST, sem comprometimento locomotor no TCA. O pré-tratamento com os antagonistas CB1R (AM251, 1 mg/kg) e CB2R (AM630, 1 mg/kg), bem como do PPAR-? (GW9662, 1 mg/kg) preveniram o efeito tipo-antidepressivo induzido pelo AR. Em conjunto, esses dados sugerem que as vias de sinalização dos receptores canabinoides/PPAR-? estão envolvidas no efeito tipo-antidepressivo do AR. Além disso, os dados preliminares desse estudo indicam características fisico-químicas, farmacocinéticas e farmacodinâmicas favoráveis à biodisponibilidade, tornando esse composto potencial candidato a fármaco. Por fim, o AR constitui uma alternativa promissora e inovadora para futura inserção no planejamento terapêutico do TDM.Abstract: Major depressive disorder (MDD) is a complex, multifactorial and has high prevalence in worldwide that affect directly the individual?s quality of life. Among therapies approach available, pharmacotherapy is the most used in the clinical practice. However, these drugs have slowly response or incomplete, as well as shows numerous adverse effects. Moreover, about 2/3 of patients are resistant to drug therapy. In this sense, biological compounds of natural source became a promising field to discovery new potential molecules and/or adjuvants to MDD?s therapy. Rosmarinic acid (RA), ester of caffeic acid and 3, 4-dihydroxyphenyllactic acid, is closely related to distinct biological activities, including anti-inflammatory and neuroprotective actions. Then, this study investigated the antidepressant-like effect of RA and the whole of cannabinoid receptors/peroxisome proliferator-activated receptor ? (PPAR-?) signaling pathway in this sense. Firstly, in-silico approaches were performed to identify the RA?s pharmacokinetic profile and potential molecular targets. In vitro tests were used to evaluation of antioxidant (DPPH method) and acetylcholinesterase activity (Ellmann?s test). Finally, the antidepressant-like activity of RA was performed in the LPS-induced depression model. The behavioral test included tail suspension test (TST), splash test (ST) and open field test (OFT). RA (MW = 360.31 g/mol) meets the criteria of both Lipinski's rule of 5 and the Ghose filter and it also attends relevant pharmacokinetic parameters with great absorption and permeation profile. Target prediction analysis identified potential targets and biological activities for RA, including the PPAR-? and the cannabinoid receptors CB1 and CB2. In vitro approaches indicate suitable antioxidant activity (IC50 = 0.916 ± 0.11 µg/mL), as well as showed 58% acetylcholinesterase activity inhibition (IC50 = 1.614 µg/mL). The antidepressant-like effect of AR (50 mg/kg, p.o) in the acute and repetitive preventive and therapeutic protocols indicated significantly reduction in immobility time in the TST and increased the grooming time in ST, without locomotor impairment in OFT. Further, the pre-treatment with antagonists of CB1R (AM251, 1 mg/kg), CB2R (AM630, 1 mg/kg), and PPAR-? (GW9662, 1 mg/kg) receptors significantly blocked the antidepressant-like effect of RA. Altogether, our findings suggest that cannabinoid receptors/PPAR-? signaling pathways are involved with the antidepressant-like effect of RA. Moreover, preliminary data of this study, indicate that this compound meets important physicochemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters that favor its bioavailability. RA constitutes a promising and innovative molecule for future insertion in the pharmacotherapy of MDD.Dutra, Rafael CyprianoUniversidade Federal de Santa CatarinaLataliza, Alexandre Augusto Barros2021-11-11T19:26:36Z2021-11-11T19:26:36Z2021info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis96 p.| il., gráfs.application/pdf373609https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/229899porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-11-11T19:26:36Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/229899Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732021-11-11T19:26:36Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
dc.title.none.fl_str_mv Investigação do efeito tipo-antidepressivo do ácido rosmarínico: foco especial na via de sinalização dos receptores canabinoides e PPAR-y
title Investigação do efeito tipo-antidepressivo do ácido rosmarínico: foco especial na via de sinalização dos receptores canabinoides e PPAR-y
spellingShingle Investigação do efeito tipo-antidepressivo do ácido rosmarínico: foco especial na via de sinalização dos receptores canabinoides e PPAR-y
Lataliza, Alexandre Augusto Barros
Neurociências
Transtorno depressivo maior
Inflamação
Bioinformática
Antidepressivos
Depressão
Endocanabinóides
title_short Investigação do efeito tipo-antidepressivo do ácido rosmarínico: foco especial na via de sinalização dos receptores canabinoides e PPAR-y
title_full Investigação do efeito tipo-antidepressivo do ácido rosmarínico: foco especial na via de sinalização dos receptores canabinoides e PPAR-y
title_fullStr Investigação do efeito tipo-antidepressivo do ácido rosmarínico: foco especial na via de sinalização dos receptores canabinoides e PPAR-y
title_full_unstemmed Investigação do efeito tipo-antidepressivo do ácido rosmarínico: foco especial na via de sinalização dos receptores canabinoides e PPAR-y
title_sort Investigação do efeito tipo-antidepressivo do ácido rosmarínico: foco especial na via de sinalização dos receptores canabinoides e PPAR-y
author Lataliza, Alexandre Augusto Barros
author_facet Lataliza, Alexandre Augusto Barros
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Dutra, Rafael Cypriano
Universidade Federal de Santa Catarina
dc.contributor.author.fl_str_mv Lataliza, Alexandre Augusto Barros
dc.subject.por.fl_str_mv Neurociências
Transtorno depressivo maior
Inflamação
Bioinformática
Antidepressivos
Depressão
Endocanabinóides
topic Neurociências
Transtorno depressivo maior
Inflamação
Bioinformática
Antidepressivos
Depressão
Endocanabinóides
description Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2021.
publishDate 2021
dc.date.none.fl_str_mv 2021-11-11T19:26:36Z
2021-11-11T19:26:36Z
2021
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv 373609
https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/229899
identifier_str_mv 373609
url https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/229899
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 96 p.| il., gráfs.
application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Institucional da UFSC
instname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
instacron:UFSC
instname_str Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
instacron_str UFSC
institution UFSC
reponame_str Repositório Institucional da UFSC
collection Repositório Institucional da UFSC
repository.name.fl_str_mv Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1808652102189187072

Registros relacionados