Estudo da participação de DOCK11 (fator de troca de nucleotídeo Guanina) em tumores

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Hansel, Aruana Fagundes Fiuza
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/182037
Resumo: TCC(graduação) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Biologia.
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spelling Estudo da participação de DOCK11 (fator de troca de nucleotídeo Guanina) em tumoresCâncerMetástaseMigração direcionalPequenas proteínas GCXCR4SDF-1CXCL12CancerMetastasisDirectional migrationSmall G proteinsTCC(graduação) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Biologia.Câncer compreende várias doenças causadas pela proliferação incontrolável de células anormais que originam tumores capazes de invadir tecidos, podendo se disseminar pelo corpo e colonizar outros órgãos num processo chamado de metástase. A metástase é a maior causadora de mortes relacionadas ao câncer e ainda não existem terapias efetivas para tratá-la. Uma etapa crucial durante o processo metastático é a migração direcional, ou quimiotaxia, das células tumorais em direção a gradientes de concentração de quimioatrativos. Quimioatrativos podem ser secretados constantemente no organismo para manter a homeostase do indivíduo, como o fator SDF-1. Junto com seu receptor CXCR4, regulam vias de sinalização relacionadas à migração direcional, como a manutenção de células-tronco da medula óssea. Contudo, esse eixo SDF-1/CXCR4 foi observado induzindo metástase, pois a secreção natural do fator nos órgãos também atrai as células tumorais que expressam o seu receptor. Infelizmente, a utilização de fármacos antagonistas à CXCR4 não é uma opção para tratar esse tipo de metástase, pois a inibição do receptor resulta na evasão das células-tronco da medula óssea, evidenciando a necessidade de mais pesquisas sobre novos alvos farmacológicos. Uma estratégia é procurar possíveis alvos mais abaixo da via de sinalização desse eixo: sendo CXCR4 um receptor acoplado a proteínas G (GPCR), sua ativação induz cascatas de sinalização de Pequenas Proteínas G (GTPases), as quais regulam a polimerização e despolimerização de filamentos de actina, essencial para a modulação do citoesqueleto e consequentemente para migração celular. Para serem ativadas, as Pequenas Proteínas G necessitam do auxílio de fatores de troca de nucleotídeo guanina (GEF). O mesmo grupo dessa pesquisa realizou em estudos independentes anteriores uma biblioteca de pequenos RNAs de interferência (siRNA, do inglês “Small Interfering RNA”) para diminuir a expressão de 80 GEFs diferentes, antes da migração das células tumorais em direção a um gradiente de concentração de SDF-1. Os dados, ainda não publicados pelo grupo, mostraram que a diminuição da expressão do GEF DOCK11 resultou em uma menor taxa de migração das células em direção ao quimioatrativo SDF-1, o que propõe seu papel importante na migração direcional. Dessa forma, DOCK11 foi selecionado como alvo de estudos nessa pesquisa. O objetivo geral desse trabalho é estudar a contribuição de DOCK11 na migração de células tumorais da linhagem HeLa e em metástase de pacientes, investigando a hipótese de que DOCK11 é importante para a migração e também participa da mesma via de sinalização de CXCR4 e SDF-1 para quimiotaxia. Através da realização de experimentos de fechamento de ferida in vitro e ensaio de migração, observou-se que a menor expressão de DOCK11 não alterou a capacidade de migração randômica das células. Por isso, pudemos concluir que DOCK11 não é importante para a migração randômica de células tumorais HeLa. Para investigar a hipótese de que DOCK11 participa da mesma via de CXCR4 em câncer de mama, foram feitas análises de bioinformática em tumores de pacientes. Os resultados mostraram a maior modulação da expressão de DOCK11 em tumores mamários metastáticos e invasivos, além de estar acompanhando o padrão de alta expressão de CXCR4 nos mesmos casos. Assim pudemos concluir que a modulação da expressão de DOCK11 está mais acentuada em tumores mamários invasivos junto com CXCR4, corroborando para a existência de uma via de sinalização com ambos os genes para realização de metástase nesse tipo de câncer. Portanto, essa pesquisa tem potencial translacional para a elaboração de novos fármacos com DOCK11 como alvo, para o tratamento de câncer de mama invasivo e metastático que utilize a via de sinalização de DOCK11 e CXCR4 para realizar a migração direcional.Cancer comprehends a diversity of diseases caused by the uncontrollable proliferation of abnormal cells that origin tumours, which can disseminate through the body and colonize other organs in a process called metastasis. Metastasis is the major cause of deaths related to cancer and there still does not exist effective therapies for treating it. A crucial step during the metastatic process is the directional migration, or chemotaxis, of the tumour cells towards chemoattractant concentration gradients. Chemoattractant can be secreted constantly in the organism to maintain the individual’s homeostasis, such as factor SDF-1. Together with its receptor CXCR4, they regulate signalling pathways related to directional migration, such as the maintenance of stem cells of bone marrow. However, this axis SDF-1/CXCR4 was observed inducing metastasis, since the natural secretion of the factor in the organs also attracts the tumour cells that express its receptor. Unfortunately, the use of CXCR4 antagonists’ drugs is not an option to treat this kind of metastasis, since the receptor’s inhibition results in the evasion of stem cells from the bone marrow, evidencing the necessity of more research about new pharmacological targets. One strategy is to search for possible targets further down the signalling pathway of this axis: being CXCR4 a G-protein coupled receptor (GPCR), its activation induces signalling cascades of small G proteins (GTPases), which regulate the polymerization and depolymerisation of actin filaments, essential for the modulation of the cytoskeleton and consequently for cellular migration. To be activated, small G proteins needs the help of guanine exchange factors (GEF). The same group of this research realized in independent previous studies a screening using small interfering RNAs (siRNAs) library to decrease the expression of 80 different GEFs, before the migration of the tumour cells towards a concentration gradient of SDF-1. The data, still unpublished by the group, showed that the decrease of expression of GEF DOCK11 resulted in a smaller migration rate of the cells towards the chemoattractant SDF-1, which proposes its important role in directional migration. Thus, DOCK11 was selected as a study target in this research. The main objective of this work is to study the contribution of DOCK11 in the migration of tumoral cells of HeLa lineage and in patients’ metastasis, investigating the hypothesis that DOCK11 is important for migration and also participates in the same signalling pathway of CXCR4 and SDF-1 for chemotaxis. Through the performance of in vitro wound healing and migration experiments in this work, it was observed that the lower expression of DOCK11 does not alter the cells’ capacity of random migration. Therefore, we can conclude that DOCK11 is not important for random migration in tumour HeLa cells. To investigate the hypothesis that DOCK11 participate in the same signalling pathway of CXCR4 in breast cancer, bioinformatic analysis in patients’ tumours were made. The results showed higher expression of DOCK11 in metastatic and invasive mammary tumours, as well as a very similar pattern of expression between DOCK11 and CXCR4. In this manner we can conclude that the modulation of DOCK11 expression is more pronounced in invasive mammary tumours together with CXCR4, corroborating for the existence of a signalling pathway with both genes for the realization on metastasis in this type of cancer. Therefore, this research has translational potential for the elaboration of new drugs with DOCK11 as a target, for the treatment of invasive and metastatic breast cancer that uses the signalling pathway of DOCK11 and CXCR4 to perform directional migration.Florianópolis, SC.Pilla, Patricia DillenburgUniversidade Federal de Santa CatarinaHansel, Aruana Fagundes Fiuza2017-12-11T18:53:36Z2017-12-11T18:53:36Z2017-11-14info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/bachelorThesis57 f.application/pdfhttps://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/182037porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-12-11T18:53:36Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/182037Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732017-12-11T18:53:36Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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