Receptores dopaminérgicos como mediadores neuroimunes na encefalomielite autoimune experimental

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Gonçalves, Elaine Cristina Dalazen
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/227073
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2021.
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Métodos: A EAE foi induzida através da imunização ativa de camundongos C57BL/6 fêmeas com idades entre 6-10 semanas. Os animais receberam injeção subcutânea de emulsão contendo glicoproteína oligodendrocítica de mielina (MOG35-55) e adjuvante completo de Freund (CFA) na parte inferior do dorso. A toxina Pertussis foi administrada por via intraperitoneal (i.p.) imediatamente e 48 horas após a inoculação do antígeno. Os animais foram então monitorados diariamente durante 40 dias. A partir disso, avaliou-se a expressão dos receptores D1R e D2R na medula espinhal e nos linfonodos dos animais EAE e naive em diferentes estágios de desenvolvimento da doença: fase de indução (7 dias pós-imunização (p.i.)), fase aguda (14 dias p.i.) e fase crônica (30 dias p.i.). De forma complementar, o efeito do tratamento terapêutico com pramipexol (PPX) ? agonista seletivo D2R (D3/D2R) ? (1 mg/kg, uma vez ao dia, dia 15 ao 40º p.i.) nos sintomas motores induzidos pela EAE também foram analisados. Ainda, com o objetivo de investigar o efeito do PPX nos comportamentos tipo-depressivo e tipo-anedônico induzidos pela EAE. Foram realizados os testes de nado forçado (FST) e preferência por sacorose (SPT), bem como protocolos a fim de determinar os possíveis mecanismos relacionados aos efeitos do PPX. Por fim, o estudo avaliou os parâmetros de estresse oxidativo, a atividade do sistema antioxidante, bem como o dano axonal em diferentes fases da EAE. Resultados: De acordo com nossos achados, 30 dias p.i. os linfonodos dos animais EAE apresentaram aumento significativo na expressão de ambos os receptores dopaminérgicos (D1R e D2R). Já na medula espinhal, entretanto, a resposta inflamatória induzida pela EAE foi acompanhada por aumento significativo na expressão do receptor D2R, mas não do D1R. O tratamento terapêutico com PPX, por sua vez, conduziu a um agravamento dos sintomas motores da EAE. Contudo, a administração repetida de PPX (1 mg/kg) entre os dias 0, 11 e 12 p.i., reduziu significativamente o tempo de imobilidade dos animais EAE durante o FST, mas não modulou o comportamento tipo-anedônico avaliado pelo SPT. Adicionalmente, verificou-se que o PPX diminui os níveis de IL-1ß, ao passo que aumentou a expressão de BNDF na medula espinhal dos camundongos com EAE. Por fim, identificou-se aumento de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, bem como redução da atividade da enzima antioxidante GPx durante a fase crônica do modelo experimental, enquanto o dano axonal mostrou-se presente já na fase pré-motora da EAE. Conclusão: Considerando estes dados, pode-se inferir que o receptor D2R participa do crosstalk entre o SNC com o sistema imunológico, bem como influencia a resposta autoimune e neuroinflamatória induzida pela EAE notadamente durante as fases aguda e crônica da doença. Adicionalmente, sugere-se que o uso de PPX esteja atrelado a um possível efeito antidepressivo, podendo os agonistas preferenciais D2R/D3R, representar uma ferramenta coadjuvante no tratamento de sintomas depressivos relacionados a EM.Abstract: Since the 90?s, dopamine has been considered a key substance in the communication between the central nervous system (CNS) and the immune system. For this reason, this monoamine has been linked to the pathogenesis of autoimmune diseases, such as multiple sclerosis (MS) ? the most common immune-mediated demyelinating disease of the CNS, which usually occurs in young adulthood and is mainly characterized by a myriad of neurological symptoms and comorbidities. In this way, we investigated the role of dopaminergic receptors (D1R and D2R) in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a murine model of MS. Methods: EAE was induced by active immunization of C57BL/6 female mice of 6-12 weeks of age through subcutaneous injection of myelin oligodendrocytes protein (MOG35-55)/complete Freund?s adjuvant (CFA) emulsion on the lower back area. Pertussis toxin was administered by intraperitoneal (i.p.) route immediately and 48 hours after antigen injection. Mice were monitored daily for 40 days. From this, the expression of D1R and D2R in the spinal cord and lymph nodes from EAE and naïve mice were evaluated in different stages of disease development: induction phase (day 7 post-immunization; p.i.), acute phase (day 14 p.i.), and chronic phase (day 30 p.i.). Additionally, we evaluated if therapeutic treatment with pramipexole (PPX) ? a selective D2-like (D3/2) receptor agonist ? (1 mg/kg, i.p., once a day, from day 15 to day 40) could mitigate EAE-induced motor deficits. Still, to investigate the effect of PPX on depressive-like behavior and anhedonic-like behavior, we performed the forced swim test (FST) and sucrose preference test (SPT), besides assessing possible PPX underlying mechanisms of action. Additionally, we evaluated some oxidative stress parameters, such as ROS and RNS production and activity of the GPx antioxidant enzyme as well as the axonal damage in different phases of EAE. Results: We reported that 30 days p.i. the lymph nodes of the EAE animals showed a significant increase in the expression of both dopaminergic receptors (D1R and D2R). However, in the spinal cord, the inflammatory response induced by EAE was accompanied by a significant increase in the expression of the D2R receptor, but not D1R. Therapeutic treatment with PPX, in turn, led to a worsening of the motor symptoms of EAE. However, repeated administration of PPX (1 mg/kg) between days 0, 11, and 12 p.i. significantly reduced the immobility time of EAE animals during FST but did not modulate the anhedonic-like behaviour assessed via SPT. Treatment with PPX decreased IL-1ß levels, while it increased BNDF expression in the spinal cord of mice with EAE. Finally, an increased in oxidative stress response was identified as determined by augmented ROS and RNS and decreased GPx antioxidant enzyme activity during the chronic phase of the experimental model, while axonal damage was still present in the premotor phase of EAE. Conclusion: Taken our data, we infer that the D2R receptor possibly participates in the crosstalk between the CNS and the immune system, as well as influences the autoimmune and neuroinflammatory response induced by EAE, especially during the acute and chronic phases of the disease. Additionally, we suggested that the use of PPX is linked to an antidepressant effect, with the preferred agonists being D2R/D3R, and could serve as a possibility for the treatment of depressive symptoms related to MS.94 p.| il., tabs.porNeurociênciasDopaminaDoenças autoimunesDesmielinizaçãoInflamaçãoEstresse oxidativoAminas biogênicasReceptores dopaminérgicos como mediadores neuroimunes na encefalomielite autoimune experimentalinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALPGNC0335-T.pdfPGNC0335-T.pdfapplication/pdf1568535https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/227073/-1/PGNC0335-T.pdf329119bb8c4cbb1186fd4b12ab627e25MD5-1123456789/2270732021-08-23 11:07:11.073oai:repositorio.ufsc.br:123456789/227073Repositório de PublicaçõesPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732021-08-23T14:07:11Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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