O envolvimento da plasticidade sináptica no efeito tipo-ansiolítico e tipo-antidepressivo do ácido ascórbico em camundongos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Fraga, Daiane de Bittencourt
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/215408
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2019.
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spelling O envolvimento da plasticidade sináptica no efeito tipo-ansiolítico e tipo-antidepressivo do ácido ascórbico em camundongosNeurociênciasVitamina CKetaminaCorticosteronaEstresse psicológicoAnsiedadeTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2019.A busca por novos tratamentos farmacológicos para os transtornos de ansiedade e para a depressão é impulsionada pela crescente necessidade clínica de melhorar a eficácia e o perfil dos efeitos colaterais dos fármacos existentes. Diversos compostos com potencial ansiolítico e antidepressivo vêm sendo investigados para o tratamento desses transtornos. Dentre eles, destaca-se o ácido ascórbico, um neuromodulador que apresenta importantes propriedades neuroprotetoras e morfológicas. Nesse sentido, um dos objetivos desse estudo foi avaliar a capacidade do ácido ascórbico em modular rapidamente aspectos comportamentais relacionados a ansiedade em camundongos. Foi observado que o ácido ascórbico (1, 3 e 10 mg/kg, p.o.), similar a cetamina (1 e 10 mg/kg, i.p.), um antagonista do receptor NMDA, exibiu respostas comportamentais com perfil ansiolítico em diversos testes comportamentais de ansiedade, tais como o labirinto em cruz elevado, teste do campo aberto e teste claro-escuro, sugerindo um possível efeito desses compostos nos sintomas de ansiedade. Para avaliar se o ácido ascórbico apresenta um rápido efeito tipo-ansiolítico e tipo-antidepressivo, os animais foram submetidos ao teste de alimentação suprimida pela novidade. Considerando que o rápido efeito comportamental tipo-ansiolítico e tipo-antidepressivo do ácido ascórbico (1 mg/kg, p.o.) e da cetamina (1 mg/kg, i.p.) foi observado nesse teste, após 1 hora de uma única administração, o segundo objetivo desse estudo foi avaliar o envolvimento da via de sinalização mediada pela ativação da proteína alvo mecanístico da rapamicina (mTOR), uma via importante relacionada ao rápido efeito antidepressivo da cetamina. Foi possível observar nesta etapa do estudo que o ácido ascórbico e a cetamina aumentaram a fosforilação da proteína cinase ribossomal S6 de 70kDa (p70S6K), no entanto somente o ácido ascórbico aumentou a proteína vesicular de membrana sinapsina I no hipocampo. Nenhum efeito foi observado no imunoconteúdo de GluA1 após os tratamentos. Este trabalho também realizou uma análise morfológica dos espinhos dendríticos hipocampais bem como seu processo de maturação. O ácido ascórbico aumentou a densidade total dos espinhos dendríticos na porção ventral do giro denteado da formação hipocampal e aumentou a densidade dos espinhos do tipo mushroom na porção ventral do giro denteado da formação hipocampal, mas não na porção dorsal, um efeito similar ao da cetamina, mas não da fluoxetina. Foi possível observar que nenhum tratamento exerceu efeito sobre a arborização dendrítica nas porções dorsal ou ventral do giro denteado da formação hipocampal. Com o intuito de investigar o rápido efeito tipo-antidepressivo do ácido ascórbico, este trabalho também realizou uma análise comparativa dos efeitos do ácido ascórbico (1 mg/kg, p.o.) com a cetamina (1 mg/kg, i.p.) e com a fluoxetina (10 mg/kg, p.o.), em um modelo animal de depressão induzido pela administração crônica de corticosterona. Os resultados mostraram que tanto o ácido ascórbico quanto a cetamina foram capazes de abolir o comportamento tipo-depressivo induzido pela administração crônica de corticosterona (20 mg/kg, p.o, 21 dias) após 24 horas de uma única administração. Os animais submetidos a repetidas administrações da corticosterona apresentaram uma redução no imunoconteúdo dos receptores de glicocorticoides, mas tanto o ácido ascórbico quanto a cetamina reverteram esse efeito. Além disso, um dos objetivos desta etapa do trabalho foi investigar a via de sinalização mediada pela ativação da mTOR. Nenhuma alteração foi encontrada nas formas fosforiladas ou nas formas totais da mTOR ou da p70S6K. Entretanto, o ácido ascórbico e a cetamina aumentaram o imunoconteúdo da proteína pós-sináptica de 95 kDa (PSD-95) no hipocampo e somente o ácido ascórbico aumentou o imunoconteúdo de GluA1 em camundongos não submetidos a administração crônica de corticosterona. A administração crônica de corticosterona diminuiu o imunoconteúdo de PSD-95, GluA1 e sinapsina I; um efeito atenuado pelo ácido ascórbico e cetamina, mas apenas a cetamina reverteu a diminuição do imunoconteúdo de GluA1. Esta etapa do trabalho também avaliou possíveis alterações morfológicas hipocampais perante as repetidas administrações de corticosterona e uma única administração dos tratamentos. Nas porções dorsal e ventral do giro denteado da formação hipocampal a administração crônica de corticosterona diminuiu os espinhos dendríticos imaturos, mas não os espinhos maduros, e uma única administração de ácido ascórbico, similar a cetamina, aboliu esse efeito, especialmente por aumentar os espinhos do tipo filopodia e mushroom. A análise de Sholl mostrou que a administração de corticosterona diminuiu o número de intersecções dendríticas nas porções dorsal e ventral do giro denteado e somente a cetamina reverteu esse efeito. Nenhum efeito significativo foi encontrado no comprimento da ramificação dendrítica após a administração de corticosterona ou os tratamentos. Os resultados desse trabalho em conjunto evidenciam a capacidade do ácido ascórbico em modular de forma rápida o comportamento de ansiedade e depressão em camundongos. Além disso, é possível sugerir que o rápido efeito tipo-ansiolítico e tipo-antidepressivo desse composto seja, pelo menos em parte, dependente da modulação de etapas fundamentais da sinaptogênese, semelhante à cetamina - um antidepressivo de efeito rápido, mas não à fluoxetina - um antidepressivo clássico monoaminérgico.<br>Abstract : The search for novel pharmacological treatments for anxiety disorders and depression is driven by the growing clinical need and the side effect profile of existing drugs. Several compounds with anxiolytic and antidepressant potential have been investigated for the treatment of these disorders. One of them is ascorbic acid, a neuromodulator that exhibits significant neuroprotective and neuromorphological properties. In this sense, one purpose of this study was to evaluate the ability of ascorbic acid to produce a rapid anxiolytic-like effect in mice. The present study observed that ascorbic acid (1, 3 and 10 mg/kg, p.o.), similar to ketamine (1 and 10 mg/kg, i.p.), exhibits anxiolytic behavioral responses of mice in several anxiety tests, such as elevated plus maze, open field test and light/dark box test, suggesting a possible fast anxiolytic effect of these compounds. To evaluate whether this compound has a rapid antidepressant- and an anxiolytic-like effect, the animals were submitted to novelty suppressed feeding test. Considering the rapid antidepressant- and anxiolytic-like behavior observed just 1 h after ascorbic acid (1 mg/kg, p.o.) and ketamine administration (1 mg/kg, i.p.), a second purpose of this study was to investigate the mammalian target of rapamycin (mTOR) We found that ascorbic acid and ketamine induced an increase on p70 ribosomal protein S6 kinase (p70S6K) phosphorylation, although only ascorbic acid increased the vesicular membrane protein synapsin I immunocontent in the hippocampus. No effect was observed in GluA1 immunocontent after treatments. This study also examined morphological aspects of hippocampal dendritic spines and maturation. Ascorbic acid increased the total dendritic spine density in ventral dentate gyrus of hippocampal formation and increased mushroom-shaped dendritic spines in ventral dentate gyrus, but not in dorsal dentate gyrus, in a way similar to ketamine, but not fluoxetine (10 mg/kg, p.o.). This study also observed that no treatment changed the total number of dendrite intersections or dendrite length in ventral or dorsal dentate gyrus of hippocampal formation. In order to investigate the rapid antidepressant-like effect of ascorbic acid, this study also performed a comparative analysis of the effects of ascorbic acid (1 mg/kg, p.o.) with ketamine (1 mg/kg, i.p.) and fluoxetine (10 mg/kg, p.o.) in a model of depression induced by chronic administration of corticosterone. The results showed that both ascorbic acid and ketamine were able to abolish the depressant-like behavior induced by chronic corticosterone administration (20 mg/kg, for 21 days), 24 hours after a single administration. Furthermore, corticosterone administration significantly reduced glucocorticoid receptor immunocontent, an effect reversed by ascorbic acid or ketamine. Furthermore, the involvement of mTOR-mediated signaling pathway and the downstream synaptic proteins were also evaluated. None of the treatments caused changes on phosphorylation levels and total immunocontent of mTOR and p70S6K. However, ascorbic acid and ketamine increased the hippocampal PSD-95 immunocontent, and only ascorbic acid increased the GluA1 immunocontent in vehicle-treated group. Corticosterone administration decreased PSD-95, GluA1 and synapsin I immunocontents, an effect attenuated by ascorbic acid and ketamine treatment, although only ketamine reversed the corticosterone-induced reduction on GluA1 immunocontent. This study also evaluated possible hippocampal morphological alterations following repeated administration of corticosterone and a single administration of the treatments. In ventral and dorsal dentate gyrus of hippocampal formation, corticosterone administration decreased immature dendritic spines, but not mature dendritic spines, and a single administration of ascorbic acid, similarly to ketamine, reversed this effect, especially by increased filopodia and mature spines. Sholl analysis demonstrated that CORT administration decreased the number of branching intersections in dorsal and ventral DG and only ketamine counteracted this effect. No significant effect was found on dendrite length after CORT administration or treatments. In conclusion, this study highlights the ability of ascorbic acid to rapidly produce anxiolytic-like and antidepressant-like effects in mice. In addition, it is possible to suggest that rapid anxiolytic- and antidepressant-like effect of this compound is at least in part dependent on the modulation of crucial steps synaptogenesis, similar to ketamine ? a fast-acting antidepressant; but not fluoxetine ? a classic monoaminergic antidepressant.Rodrigues, Ana Lúcia SeveroUniversidade Federal de Santa CatarinaFraga, Daiane de Bittencourt2020-10-21T21:16:16Z2020-10-21T21:16:16Z2019info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis261 p.| il., gráfs.application/pdf364224https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/215408porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-10-21T21:16:16Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/215408Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732020-10-21T21:16:16Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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