Investigação dos eventos apoptóticos induzidos por chalconas sintéticas derivadas de 1-naftaldeído e 2-naftaldeído sobre linhagens de células de leucemias agudas humanas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Maioral, Mariana Franzoni
Data de Publicação: 2013
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/107587
Resumo: Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2013.
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spelling Investigação dos eventos apoptóticos induzidos por chalconas sintéticas derivadas de 1-naftaldeído e 2-naftaldeído sobre linhagens de células de leucemias agudas humanasFarmáciaLeucemia agudaCelulas mortasApoptoseChalconasDissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2013.As leucemias agudas são desordens heterogêneas do sistema hematopoiético caracterizadas pela expansão clonal de uma população de células neoplásicas malignas que sofrem bloqueio maturativo quanto à sua diferenciação. O tratamento mais efetivo para as leucemias, a quimioterapia, está associado a altas taxas de recidiva e a elevados índices de morbidade e mortalidade. Estudos demonstram que as chalconas e seus derivados possuem atividade citotóxica e apresentam potencial para o desenvolvimento de novos fármacos. Assim, o objetivo do presente estudo é a busca por novos compostos a partir de três chalconas sintéticas derivadas do 1- e do 2-naftaldeído que tenham atividade contra células leucêmicas com pouco ou nenhum efeito em células normais. Entre os compostos avaliados, a chalcona A1 apresentou resultados mais promissores e foi selecionada para estudos posteriores. Para os ensaios de citotoxicidade, as células K562, Jurkat, U937, Kasumi, NB4 e CEM foram incubadas com a chalcona A1 em concentrações crescentes por 24, 48 e 72 h. A viabilidade celular foi determinada pelo método do MTT, onde se observou que o composto reduziu a viabilidade celular das seis linhagens de forma dependente da concentração e do tempo de incubação. A fim de verificar a efetividade do composto em um modelo de tumor sólido, foram utilizadas células de adenocarcinoma de cólon humano HT-29. Os resultados demonstram que a chalcona A1 também apresentou citotoxicidade de forma dependente do tempo e da concentração, porém com CI50 mais elevada em comparação às linhagens leucêmicas. Para avaliar a seletividade do composto para células tumorais, a chalcona foi incubada com fibroblastos humanos de medula óssea (JMA) e com células mononucleadas de indivíduos saudáveis. A chalcona A1 não reduziu significativamente a viabilidade celular em ambos os modelos. A apoptose foi confirmada pela observação morfológica após coloração com brometo de etídio e laranja de acridina, pelo ensaio de fragmentação do DNA e por citometria de fluxo pelo método da Anexina V. A investigação do efeito no ciclo celular mostrou que o composto A1 causou bloqueio significativo em diferentes fases nas seis linhagens avaliadas. A fim de investigar os mecanismos pelos quais o composto causou morte celular, investigou-se o efeito da chalcona A1 no potencial mitocondrial e na expressão das proteínas survivina e KI-67 nas células K562, Jurkat e Kasumi, e das proteínas Bcl-2, Bax, FasR, AIF e caspase-3 nas linhagens K562 e Jurkat. Os resultados demonstraram que o composto reduziu o potencial mitocondrial, diminuiu a expressão da proteína antiapoptótica Bcl-2 e aumentou a expressão da proteína pró-apoptótica Bax, sugerindo que o mecanismo de morte celular envolve a via intrínseca. Na linhagem Jurkat, foi observado também aumento de FasR, o que indica o envolvimento da via extrínseca. Além disso, o mecanismo de ação da chalcona A1 envolve o aumento da expressão da caspase-3 e a diminuição da expressão da proteína antiapoptótica survivina e do marcador de proliferação celular KI-67. Em experimentos ex vivo, a chalcona A1 reduziu a viabilidade de células mononucleadas de oito pacientes portadores de diferentes tipos de leucemia aguda, o que confirma os resultados de citotoxicidade encontrados in vitro <br>Silva, Maria Cláudia Santos daUniversidade Federal de Santa CatarinaMaioral, Mariana Franzoni2013-12-06T00:32:35Z2013-12-06T00:32:35Z2013info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis141 p.| il., grafs., tabs.application/pdf318270https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/107587porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2014-01-12T02:42:38Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/107587Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732014-01-12T02:42:38Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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