Efeitos biológicos dos compostos miméticos de BH3 sobre células de carcinoma epidermoide bucal e fibroblastos orais

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Melo, Gilberto de Souza
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/250144
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Odontologia, Florianópolis, 2022.
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spelling Efeitos biológicos dos compostos miméticos de BH3 sobre células de carcinoma epidermoide bucal e fibroblastos oraisOdontologiaCarcinoma de células escamosasApoptoseFibroblastosCélulasAgentes antineoplásicosTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Odontologia, Florianópolis, 2022.Introdução: Considerando terapias anticâncer envolvendo alvos moleculares específicos, compostos miméticos de BH3 podem atuar de modo mais seletivo em células tumorais, minimizando possíveis efeitos adversos. Esses compostos podem, ainda, apresentar propriedades senolíticas e atuar em componentes do microambiente tumoral, tais como fibroblastos senescentes. Destaca-se que células senescentes podem acumular no organismo, resultando em efeitos deletérios. Objetivos: Revisar a literatura acerca dos efeitos anticâncer dos miméticos de BH3 sobre carcinomas de cabeça e pescoço e avaliar, in-vitro, os efeitos biológicos de dois desses compostos (Navitoclax e Venetoclax) sobre células de carcinoma epidermoide bucal (CEB) e diferentes fenótipos de fibroblastos orais. Métodos: Uma revisão narrativa foi realizada com base em estudos que avaliaram miméticos de BH3 (putativos ou validados) sobre linhagens celulares de carcinoma, modelos xenográficos e/ou participantes humanos. Ademais, o estudo in-vitro foi realizado com uma linhagem imortalizada de CEB (CAL27) e uma linhagem primária de fibroblastos gengivais humanos (HGF). Os efeitos biológicos dos compostos Navitoclax e Venetoclax sobre a linhagem de CEB foram investigados através dos ensaios de citotoxicidade, proliferação e migração. Para verificar se o efeito foi seletivo para células tumorais, esses mesmos ensaios foram realizados em células de HGF com fenótipo normal. Além disso, um ensaio para marcadores de morte celular (apoptose e necrose) foi realizado considerando células de CEB e células de HGF com fenótipo senescente. Resultados: Foram incluídos 40 estudos para análise na revisão, os quais demonstraram resultados promissores no que tange a indução de morte celular e inibição do crescimento tumoral. Os estudos também demonstraram que os miméticos de BH3 podem sensibilizar as células tumorais para estímulos apoptóticos, podendo aumentar a eficácia de outras terapias envolvendo quimioterápicos convencionais e/ou radiação ionizante. Considerando o estudo in-vitro realizado, foi observado que os compostos Navitoclax e Venetoclax apresentaram efeito citotóxico relevante e seletivo para células de CEB, especialmente em concentrações entre 10 µM e 20 µM, além de apresentar uma importante inibição nas capacidades de proliferação e migração dessas células. Além disso, o composto Navitoclax aumentou significativamente a expressão de marcadores de apoptose em células de CEB. Não foram observados efeitos citotóxicos relevantes em HGF com fenótipo senescente, indicando que esse tipo celular não apresentou susceptibilidade aos miméticos de BH3 em concentrações citotóxicas para células de CEB. Conclusões: Os compostos miméticos de BH3 apresentaram resultados promissores no que tange o desenvolvimento de novas terapias anticâncer envolvendo alvos moleculares específicos. Estudos prévios e resultados do presente estudo in-vitro demonstraram efeitos biológicos seletivos para células tumorais. Entretanto, não foi observado um efeito senolítico relevante nas concentrações citotóxicas para células de CEB considerando os métodos e compostos utilizados no presente estudo. Desse modo, a realização de futuras pesquisas nesse contexto é encorajada, envolvendo a combinação de múltiplos miméticos de BH3 com alvos moleculares complementares e/ou com terapias convencionais, como quimioterápicos e radiação ionizante.Abstract: Introduction: In the context of molecularly-targeted therapies, BH3 mimetic drugs may present biological effects that are selective to tumour cells, whilst also minimising potential adverse effects. These drugs can present senolytic properties and eliminate several cell types from the tumour microenvironment, such as senescent fibroblasts. These cells can accumulate in the organism and result in potential deleterious effects. Objectives: To review the literature concerning the anticancer effects of BH3 mimetic drugs on head and neck squamous cell carcinomas and also to evaluate the in-vitro biological effects of two BH3-mimetics (Navitoclax and Venetoclax) on oral squamous cell carcinoma (OSCC) cells and on different phenotypes of oral fibroblasts (non-senescent and senescent). Methods: A narrative review was conducted based on studies that evaluated the effect of BH3-mimetics (putative or validated) on malignant cell lines, xenograft models and/or human participants. Moreover, the in-vitro study was conducted using an immortalized OSCC cell line (CAL27) and a primary cell line of human gingival fibroblasts (HGF). The biological effects of Navitoclax and Venetoclax on the OSCC cell line were assessed through the cytotoxicity assay, proliferation assay, and migration assay. To assess whether the effects were selective to tumour cells, these assays were also conducted on non-senescent HGF cells. In addition, a cell death assay (apoptosis and necrosis) was performed considering OSCC cells and HGF cells with senescent phenotype. Results: A total of 40 studies were included in the narrative review and promising results were found considering the BH3 mimetic capabilities considering cell death induction and tumour growth inhibition. Studies also showed that BH3-mimetics can sensitise tumour cells to apoptotic stimuli, thus enhancing the efficacy of other therapies such as chemotherapy and/or radiotherapy. Considering results from the present in-vitro study, it was found that both Navitoclax and Venetoclax presented relevant cytotoxic effects that were selective to OSCC cells (especially considering the 10 µM e 20 µM concentrations), and also presented inhibition capabilities considering OSCC cell proliferation and migration. In addition, the BH3-mimetic Navitoclax showed a significant increase in the expression of apoptosis markers considering OSCC cells. Concerning HGF with senescent phenotype, both Navitoclax and Venetoclax did not show relevant cytotoxic effects, indicating that this cell type was not susceptible to the investigated BH3-mimetic drugs considering doses that were otherwise cytotoxic for OSCC cells. Conclusions: BH3-mimetic drugs showed promising results concerning the development of novel molecularly-targeted therapies for cancer management. Results from previous studies and from the present in-vitro study showed that these drugs can exert biological effects that are selective to malignant cells. Nonetheless, no relevant senolytic effects were found considering the methods and compounds used in the present research. Therefore, future research on this topic is encouraged, particularly considering the potential combination of multiple BH3-mimetic drugs with complementary molecular targets and also with conventional treatments, such as chemoterapy and/or radiotherapy.Rivero, Elena Riet CorreaSilva, Carolina Amália BarcellosUniversidade Federal de Santa CatarinaMelo, Gilberto de Souza2023-09-04T23:10:50Z2023-09-04T23:10:50Z2022info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis226 p.| il., gráfs.application/pdf383337https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/250144porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-09-04T23:10:51Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/250144Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732023-09-04T23:10:51Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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