Complexo burkholderia cepacia: identificação, caracterização do perfil de sensibilidade aos antimicrobianos e avaliação dos mecanismos de resistência a trimetoprim/sulfametoxazol
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Data de Publicação: | 2014 |
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Resumo: | O objetivo deste estudo foi caracterizar a identificação, o perfil de sensibilidade aos antimicrobianos, a similaridade genética e os mecanismos de resistência à trimetoprim/sulfametoxazol (SXT) entre os isolados clínicos do complexo Burkholderia cepacia (CBc). Metodologia: Foram avaliados 82 isolados clínicos do CBc recuperados de pacientes atendidos em dois hospitais universitários localizados na região sudeste do Brasil. A identificação bacteriana foi realizada pelo sequenciamento do gene recA e pela espectrometria de massas MALDI-TOF MS. O perfil de sensibilidade aos antimicrobianos foi determinado para ceftazidima, cloranfenicol, levofloxacina, meropenem, minociclina, ticarcilina/ácido clavulânico e SXT. Os resultados do perfil de sensibilidade também foram comparados entre quatro técnicas distintas, microdiluição em caldo, diluição em ágar, Etest e disco difusão, sendo a microdiluição em caldo considerada a técnica referência. A concordância geral e por categoria de sensibilidade, assim como as taxas de erros, foram calculadas de acordo com as recomendações do CLSI M23-A3. Os genes que conferem resistência aos betalactâmicos e ao SXT foram pesquisados por meio das técnicas de PCR e sequenciamento dos respectivos amplicons. A similaridade genética entre os isolados que carreavam genes de resistência foi determinada por PFGE. O DNA plasmidial e cromossomal dos isolados foram extraídos utilizando as técnicas de Kieser e kits comerciais, respectivamente. A localização dos genes de resistência foi determinada por Southern blot e hibridização utilizando sondas específicas. O contexto genético dos genes de resistência encontrados entre os isolados do CBc foi determinado por PCR e sequenciamento das regiões conservadas 3’CS e 5’CS do integron de classe 1. A técnica de conjugação foi realizada utilizando como amostra receptora E.coli J53. Resultados: Foram identificadas, pelo sequenciamento do gene recA, B. cenocepacia (n=44), B. multivorans (n=12), B. vietnamiensis (n=10), B. contaminans (n=9) e B. cepacia (n=7). Comparando os resultados obtidos pelo recA com aqueles do MALDI-TOF MS, 100% e 75,6% dos isolados foram concordantes na identificação ao nível de gênero e espécie, respectivamente. Boas taxas de sensibilidade foram encontradas para ceftazidima (86,6%), meropenem (87,8%), minociclina (87,8%) e SXT (97,6%). A concordância geral entre as técnicas avaliadas foi maior que 93% entre microdiluição em caldo e diluição em ágar, exceto para cloranfenicol (89%). Entre a técnica referência e os resultados obtidos pelo Etest, a concordância geral foi maior que 92%, exceto para ceftazidima (78%), SXT (80,4%) e cloranfenicol (85,3%). A concordância por categoria entre microdiluição em caldo e disco difusão foi maior que 90% para a maioria dos antimicrobianos testados, exceto para cloranfenicol (52,4%), SXT (74,4%) e levofloxacina (83,3%). Dois isolados (B. cenocepacia e B. cepacia) apresentaram resistência ao SXT e carreavam o gene dhfr22 inserido em um integron que classe 1. Entre os isolados resistentes à ceftazidima (7,3%), em apenas um (B. cenocepacia) foi detectado o gene blaOXA-10-like, também inserido em um integron de classe 1 o qual continha um gene cassete que confere resistência aos aminoglicosídeos, aadA1. De acordo com os resultados da hibridização, blaOXA-10-like estava inserido em um plasmídeo de ~70 Kb. Entretanto, não conseguimos realizar a transferência deste plasmídeo pela técnica de conjugação. Os dois isolados de B. cenocepacia que carreavam genes de resistência apresentaram perfil clonal semelhante pelo PFGE. Conclusões: O MALDI-TOF MS demonstrou ser uma excelente técnica alternativa para a identificação dos isolados do CBc. Boas taxas de sensibilidade foram observadas para os antimicrobianos usualmente empregados no tratamento das infecções causadas por estes micro-organismos. Em geral, foi observada boa concordância entre as técnicas de sensibilidade avaliadas neste estudo, exceto para as metodologias Etest e disco difusão na predição da sensibilidade ao SXT. O gene dhfr22 demonstrou ser o principal mecanismo entre os isolados resistentes ao SXT. De acordo com os nossos conhecimentos, descrevemos, pela primeira vez, a presença do gene blaOXA-10-like em um isolado clínico do CBc. |
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Fehlberg, Lorena Cristina Corrêa [UNIFESP]Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Gales, Ana Cristina [UNIFESP]2015-12-06T23:46:44Z2015-12-06T23:46:44Z2014-07-31FEHLBERG, Lorena Cristina Corrêa. Complexo burkholderia cepacia: identificação, caracterização do perfil de sensibilidade aos antimicrobianos e avaliação dos mecanismos de resistência a trimetoprim/sulfametoxazol. 2014. 185 f. Tese (Doutorado em Ciências) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2014.https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/23265https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=918271Tese-14424.pdfO objetivo deste estudo foi caracterizar a identificação, o perfil de sensibilidade aos antimicrobianos, a similaridade genética e os mecanismos de resistência à trimetoprim/sulfametoxazol (SXT) entre os isolados clínicos do complexo Burkholderia cepacia (CBc). Metodologia: Foram avaliados 82 isolados clínicos do CBc recuperados de pacientes atendidos em dois hospitais universitários localizados na região sudeste do Brasil. A identificação bacteriana foi realizada pelo sequenciamento do gene recA e pela espectrometria de massas MALDI-TOF MS. O perfil de sensibilidade aos antimicrobianos foi determinado para ceftazidima, cloranfenicol, levofloxacina, meropenem, minociclina, ticarcilina/ácido clavulânico e SXT. Os resultados do perfil de sensibilidade também foram comparados entre quatro técnicas distintas, microdiluição em caldo, diluição em ágar, Etest e disco difusão, sendo a microdiluição em caldo considerada a técnica referência. A concordância geral e por categoria de sensibilidade, assim como as taxas de erros, foram calculadas de acordo com as recomendações do CLSI M23-A3. Os genes que conferem resistência aos betalactâmicos e ao SXT foram pesquisados por meio das técnicas de PCR e sequenciamento dos respectivos amplicons. A similaridade genética entre os isolados que carreavam genes de resistência foi determinada por PFGE. O DNA plasmidial e cromossomal dos isolados foram extraídos utilizando as técnicas de Kieser e kits comerciais, respectivamente. A localização dos genes de resistência foi determinada por Southern blot e hibridização utilizando sondas específicas. O contexto genético dos genes de resistência encontrados entre os isolados do CBc foi determinado por PCR e sequenciamento das regiões conservadas 3’CS e 5’CS do integron de classe 1. A técnica de conjugação foi realizada utilizando como amostra receptora E.coli J53. Resultados: Foram identificadas, pelo sequenciamento do gene recA, B. cenocepacia (n=44), B. multivorans (n=12), B. vietnamiensis (n=10), B. contaminans (n=9) e B. cepacia (n=7). Comparando os resultados obtidos pelo recA com aqueles do MALDI-TOF MS, 100% e 75,6% dos isolados foram concordantes na identificação ao nível de gênero e espécie, respectivamente. Boas taxas de sensibilidade foram encontradas para ceftazidima (86,6%), meropenem (87,8%), minociclina (87,8%) e SXT (97,6%). A concordância geral entre as técnicas avaliadas foi maior que 93% entre microdiluição em caldo e diluição em ágar, exceto para cloranfenicol (89%). Entre a técnica referência e os resultados obtidos pelo Etest, a concordância geral foi maior que 92%, exceto para ceftazidima (78%), SXT (80,4%) e cloranfenicol (85,3%). A concordância por categoria entre microdiluição em caldo e disco difusão foi maior que 90% para a maioria dos antimicrobianos testados, exceto para cloranfenicol (52,4%), SXT (74,4%) e levofloxacina (83,3%). Dois isolados (B. cenocepacia e B. cepacia) apresentaram resistência ao SXT e carreavam o gene dhfr22 inserido em um integron que classe 1. Entre os isolados resistentes à ceftazidima (7,3%), em apenas um (B. cenocepacia) foi detectado o gene blaOXA-10-like, também inserido em um integron de classe 1 o qual continha um gene cassete que confere resistência aos aminoglicosídeos, aadA1. De acordo com os resultados da hibridização, blaOXA-10-like estava inserido em um plasmídeo de ~70 Kb. Entretanto, não conseguimos realizar a transferência deste plasmídeo pela técnica de conjugação. Os dois isolados de B. cenocepacia que carreavam genes de resistência apresentaram perfil clonal semelhante pelo PFGE. Conclusões: O MALDI-TOF MS demonstrou ser uma excelente técnica alternativa para a identificação dos isolados do CBc. Boas taxas de sensibilidade foram observadas para os antimicrobianos usualmente empregados no tratamento das infecções causadas por estes micro-organismos. Em geral, foi observada boa concordância entre as técnicas de sensibilidade avaliadas neste estudo, exceto para as metodologias Etest e disco difusão na predição da sensibilidade ao SXT. O gene dhfr22 demonstrou ser o principal mecanismo entre os isolados resistentes ao SXT. De acordo com os nossos conhecimentos, descrevemos, pela primeira vez, a presença do gene blaOXA-10-like em um isolado clínico do CBc.Objective: The aims of this study were to compare the methodologies for bacteria identification and antimicrobial susceptibility profile of Burkholderia cepacia complex (Bcc) clinical isolates. The detection of genes encoding resistance to trimetoprim/sulfamethoxazole (TMP/SXT) was also performed. Methods: A total of 82 nonduplicated Bcc clinical isolates were evaluated in this study. These isolates were collected from patients assisted at two Brazilian tertiary teaching hospitals. The bacteria identification was performed by MALDI-TOF MS and recA sequencing. Antimicrobial susceptibility testing (AST) was carried out for seven antimicrobial agents, ceftazidime, chloramphenicol, levofloxacin, meropenem, minocycline, ticarcillin/clavulanate acid, and TMP/SX). In addition, the performance of four antimicrobial susceptibility techniques to determine the susceptibility profile of Bcc clinical was compared. The CLSI broth microdilution (BMD) was considered as the gold standard method. The AST results obtained by agar dilution (AD), Etest and disk diffusion (DD) were compared to those of BMD. Essential and categorical agreements rates as well as error rates were calculated as recommended by CLSI M23-A3 document. Detection of antimicrobial resistance encoding genes determinants were investigated by PCR following DNA sequencing. The genetic similarity among isolates carrying determinants of resistance was determinate by PFGE. Plasmids and chromosomal DNA extraction was performed by Kieser protocol and Qiagen kits. Subsequent Southern blot and hybridization with a specific probe was performed using the DIG DNA Labeling and Detection Kit. Conjugation experiments were evaluated using azide-resistant E.coli J53. In addition, the genetic environment of detected genes was determined by PCR followed by sequencing using specific primers. Results: A total of 82 non-duplicated Bcc clinical isolates identified by recA sequencing as B. cenocepacia (n=44), B. multivorans (n=12), B. vietnamiensis (n=10), B. contaminans (n=9) and B. cepacia (n=7). Comparing the results by recA sequencing with those obtained by MALDI-TOF MS, 100% and 75,6% of the isolates were agreement to the bacterial genus and species identification, respectively. Good susceptibility rates were found to ceftazidime (86.6%), meropenem (87.8%), minociclina (87.8%) and TMP/SXT (97.6%). Essential agreement rates (±1-log2 dilution) were ≥ 93% between BMD and AD for most antimicrobial agents tested, except for chloramphenicol (89%). The E-test results compared to those of the reference methodology (BMD) showed essential agreement rates ≥92%, except for ceftazidime (78%), TMP/SXT (80.4%) and chloramphenicol (85.3%). Categorical agreement rates between BMD and DD were ≥90% for the CLSI preconized antimicrobials for testing, except for chloramphenicol (52.4%), TMP/SXT (74.4%), and levofloxacin (83.3%). Two isolates (B. cenocepacia and B. cepacia) were resistant to TMP/SXT and carried the dhfr-22 gene, which was inserted into a small class 1 integron as a single gene cassette. Only six (7.3%) isolates were resistant to ceftazidime (MIC50, 4 µg/mL), and among them, the blaOXA-10-like was detected in a single B. cenocepacia isolate. The OXA-10-like-producing B. cenocepacia isolate was susceptible only to meropenem (MIC, 0.06 µg/mL) and TMP/SXT (MIC, 1 µg/mL) and was inserted into a class 1 integron which also carrying the gene cassette that confer resistance to aminoglycosides, aadA1. The genetic similarity among the B. cenocepacia isolates that carrying resistance genes showed a similar pattern by PFGE. According to the hybridization results, the dhfr-22 gene was located into the chromosome of both isolates resistance to SXT, while the blaOXA-10-like was inserted into a ~70kb plasmid. However, transfer the blaOXA-10-like gene failed despite many repetitive attempts. No other acquired beta-lactamase encoding genes were detected in this collection. Conclusion: Although the recA sequencing remains the gold standard technique, the MALDI-TOF MS is a good alternative methodology to identify the Bcc clinical isolates. High susceptibility rates to the antimicrobials agents usually employed for treatment of Bcc infections were observed. In general, a good correlation was obtained among the four methodologies for testing the antimicrobial agents for CLSI, except for TMP/SXT by E-test and DD. The dhfr-22 gene represents the main mechanism of resistance to TMP/SXT among the Bcc studied isolates. In addition, we firstly described the presence of an oxacillinase encoding blaOXA-10-like gene in a Bcc clinical isolate.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)FAPESP: 2012/04910-9BV UNIFESP: Teses e dissertações185 f.porUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Complexo Burkholderia cepaciaTestes de sensibilidade microbianaCombinação Trimetoprima-SulfametoxazolFarmacorresistência bacterianaComplexo burkholderia cepacia: identificação, caracterização do perfil de sensibilidade aos antimicrobianos e avaliação dos mecanismos de resistência a trimetoprim/sulfametoxazolBurkholderia cepacia complex: species identification, evaluation of antimicrobial susceptibility profile and characterization of the mechanisms of resistance to sulfamethoxazole/trimethopriminfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UNIFESPinstname:Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)instacron:UNIFESPSão Paulo, Escola Paulista de Medicina (EPM)Medicina Translacional - EPMORIGINALTese-14424.pdfTese-14424.pdfapplication/pdf9177185${dspace.ui.url}/bitstream/11600/23265/1/Tese-14424.pdfc88a4c16c519272732dda1a9df2753d2MD51open accessTEXTTese-14424.pdf.txtTese-14424.pdf.txtExtracted texttext/plain287385${dspace.ui.url}/bitstream/11600/23265/2/Tese-14424.pdf.txtbef42233514c4c643b5b1357044b12eaMD52embargoed access|||2030-01-0111600/232652022-09-02 09:39:23.203open accessoai:repositorio.unifesp.br:11600/23265Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.unifesp.br/oai/requestopendoar:34652022-09-02T12:39:23Repositório Institucional da UNIFESP - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)false |
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O objetivo deste estudo foi caracterizar a identificação, o perfil de sensibilidade aos antimicrobianos, a similaridade genética e os mecanismos de resistência à trimetoprim/sulfametoxazol (SXT) entre os isolados clínicos do complexo Burkholderia cepacia (CBc). Metodologia: Foram avaliados 82 isolados clínicos do CBc recuperados de pacientes atendidos em dois hospitais universitários localizados na região sudeste do Brasil. A identificação bacteriana foi realizada pelo sequenciamento do gene recA e pela espectrometria de massas MALDI-TOF MS. O perfil de sensibilidade aos antimicrobianos foi determinado para ceftazidima, cloranfenicol, levofloxacina, meropenem, minociclina, ticarcilina/ácido clavulânico e SXT. Os resultados do perfil de sensibilidade também foram comparados entre quatro técnicas distintas, microdiluição em caldo, diluição em ágar, Etest e disco difusão, sendo a microdiluição em caldo considerada a técnica referência. A concordância geral e por categoria de sensibilidade, assim como as taxas de erros, foram calculadas de acordo com as recomendações do CLSI M23-A3. Os genes que conferem resistência aos betalactâmicos e ao SXT foram pesquisados por meio das técnicas de PCR e sequenciamento dos respectivos amplicons. A similaridade genética entre os isolados que carreavam genes de resistência foi determinada por PFGE. O DNA plasmidial e cromossomal dos isolados foram extraídos utilizando as técnicas de Kieser e kits comerciais, respectivamente. A localização dos genes de resistência foi determinada por Southern blot e hibridização utilizando sondas específicas. O contexto genético dos genes de resistência encontrados entre os isolados do CBc foi determinado por PCR e sequenciamento das regiões conservadas 3’CS e 5’CS do integron de classe 1. A técnica de conjugação foi realizada utilizando como amostra receptora E.coli J53. Resultados: Foram identificadas, pelo sequenciamento do gene recA, B. cenocepacia (n=44), B. multivorans (n=12), B. vietnamiensis (n=10), B. contaminans (n=9) e B. cepacia (n=7). Comparando os resultados obtidos pelo recA com aqueles do MALDI-TOF MS, 100% e 75,6% dos isolados foram concordantes na identificação ao nível de gênero e espécie, respectivamente. Boas taxas de sensibilidade foram encontradas para ceftazidima (86,6%), meropenem (87,8%), minociclina (87,8%) e SXT (97,6%). A concordância geral entre as técnicas avaliadas foi maior que 93% entre microdiluição em caldo e diluição em ágar, exceto para cloranfenicol (89%). Entre a técnica referência e os resultados obtidos pelo Etest, a concordância geral foi maior que 92%, exceto para ceftazidima (78%), SXT (80,4%) e cloranfenicol (85,3%). A concordância por categoria entre microdiluição em caldo e disco difusão foi maior que 90% para a maioria dos antimicrobianos testados, exceto para cloranfenicol (52,4%), SXT (74,4%) e levofloxacina (83,3%). Dois isolados (B. cenocepacia e B. cepacia) apresentaram resistência ao SXT e carreavam o gene dhfr22 inserido em um integron que classe 1. Entre os isolados resistentes à ceftazidima (7,3%), em apenas um (B. cenocepacia) foi detectado o gene blaOXA-10-like, também inserido em um integron de classe 1 o qual continha um gene cassete que confere resistência aos aminoglicosídeos, aadA1. De acordo com os resultados da hibridização, blaOXA-10-like estava inserido em um plasmídeo de ~70 Kb. Entretanto, não conseguimos realizar a transferência deste plasmídeo pela técnica de conjugação. Os dois isolados de B. cenocepacia que carreavam genes de resistência apresentaram perfil clonal semelhante pelo PFGE. Conclusões: O MALDI-TOF MS demonstrou ser uma excelente técnica alternativa para a identificação dos isolados do CBc. Boas taxas de sensibilidade foram observadas para os antimicrobianos usualmente empregados no tratamento das infecções causadas por estes micro-organismos. Em geral, foi observada boa concordância entre as técnicas de sensibilidade avaliadas neste estudo, exceto para as metodologias Etest e disco difusão na predição da sensibilidade ao SXT. O gene dhfr22 demonstrou ser o principal mecanismo entre os isolados resistentes ao SXT. De acordo com os nossos conhecimentos, descrevemos, pela primeira vez, a presença do gene blaOXA-10-like em um isolado clínico do CBc. |
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