Complexos de rênio e tecnécio com derivados do Megazol: potenciais agentes multifuncionais para o tratamento e diagnóstico da doença de Chagas
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2021 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFTM |
Texto Completo: | http://bdtd.uftm.edu.br/handle/123456789/1823 |
Resumo: | A doença de Chagas (DC) é uma doença negligenciada que acomete principalmente a população da America Latina. O tratamento e o diagnóstico da doença são ineficientes, especialmente durante a fase crônica, devido à falta de sintomas e baixa parasitemia. Portanto, são necessários não só novos agentes tripanocidas, mas também técnicas mais eficientes para o diagnóstico. Para tentar contornar estes problemas, podem ser empregados os complexos de rênio (Re) (isótopo natural) na quimioterapia desta doença, enquanto complexos de tecnécio metaestável (99mTc) análogos podem ser usados no acompanhamento/diagnóstico da doença, sendo que a combinação dos dois tipos pode levar ao desenvolvimento de um dispositivo teranóstico (terapia + diagnóstico). Diante do exposto, o presente trabalho teve como principal objetivo a síntese, caracterização e avaliação da atividade tripanocida de complexos contendo o fragmento fac-{185/187Re(CO)3}+ com derivados do agente tripanocida conhecido como megazol. A estrutura periférica do megazol (LH,H) foi modificada para obtenção dos compostos LR,R (R = H, Me ou R = Me, Me), os quais foram usados na preparação de complexos de composição [ReIBr(CO)3LR1,R2]. As seguintes técnicas foram empregadas para a elucidação estrutural e estudo das propriedades dos compostos: análise elementar (CHN), espectroscopias de absorção na região do IV e UV-Vis, RMN (1H e 13C), HR-ESI-MS, HPLC/UPLC, DRX em monocristal e métodos DFT. A atividade tripanocida dos compostos foi avaliada in vitro contra a forma intracelular do T. cruzi. Os resultados mostraram que a complexação dos ligantes ao fragmento {Re(CO)3}+ não altera significativamente a atividade tripanocida e que, com exceção do complexo [ReIBr(CO)3LMe,Me], todos os compostos apresentaram IS melhor do que o fármaco padrão, o benznidazol (Bz). Adicionalmente, a interação do megazol e do seu complexo de rênio foi avaliada, experimentalmente e por métodos computacionais, na proteína T. cruzi Old Yellow Enzyme (TcOYE). Os dados mostraram que tanto o megazol quanto o complexo metálico apresentaram maior afinidade pela TcOYE quando comparados com o Bz. Finalmente, foi possível afirmar que a marcação do megazol com 99mTcI foi realizada com sucesso, embora os resultados tenham indicado que o padrão de ReI não é homologo ao de 99mTcI, provavelmente, por uma diferença de carga do complexo formado. Contudo, a combinação dos compostos de ReI e 99mTcI aqui estudados representa um passo para o desenvolvimento de um dispositivo teranóstico para a DC. |
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Complexos de rênio e tecnécio com derivados do Megazol: potenciais agentes multifuncionais para o tratamento e diagnóstico da doença de ChagasCompostos de coordenação.Trypanosoma cruzi.Docking molecular.Old Yellow Enzyme.Radiofármacos.Coordination compounds.Trypanosoma cruzi.Molecular docking.Old Yellow Enzyme.Radiopharmaceuticals.CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICAA doença de Chagas (DC) é uma doença negligenciada que acomete principalmente a população da America Latina. O tratamento e o diagnóstico da doença são ineficientes, especialmente durante a fase crônica, devido à falta de sintomas e baixa parasitemia. Portanto, são necessários não só novos agentes tripanocidas, mas também técnicas mais eficientes para o diagnóstico. Para tentar contornar estes problemas, podem ser empregados os complexos de rênio (Re) (isótopo natural) na quimioterapia desta doença, enquanto complexos de tecnécio metaestável (99mTc) análogos podem ser usados no acompanhamento/diagnóstico da doença, sendo que a combinação dos dois tipos pode levar ao desenvolvimento de um dispositivo teranóstico (terapia + diagnóstico). Diante do exposto, o presente trabalho teve como principal objetivo a síntese, caracterização e avaliação da atividade tripanocida de complexos contendo o fragmento fac-{185/187Re(CO)3}+ com derivados do agente tripanocida conhecido como megazol. A estrutura periférica do megazol (LH,H) foi modificada para obtenção dos compostos LR,R (R = H, Me ou R = Me, Me), os quais foram usados na preparação de complexos de composição [ReIBr(CO)3LR1,R2]. As seguintes técnicas foram empregadas para a elucidação estrutural e estudo das propriedades dos compostos: análise elementar (CHN), espectroscopias de absorção na região do IV e UV-Vis, RMN (1H e 13C), HR-ESI-MS, HPLC/UPLC, DRX em monocristal e métodos DFT. A atividade tripanocida dos compostos foi avaliada in vitro contra a forma intracelular do T. cruzi. Os resultados mostraram que a complexação dos ligantes ao fragmento {Re(CO)3}+ não altera significativamente a atividade tripanocida e que, com exceção do complexo [ReIBr(CO)3LMe,Me], todos os compostos apresentaram IS melhor do que o fármaco padrão, o benznidazol (Bz). Adicionalmente, a interação do megazol e do seu complexo de rênio foi avaliada, experimentalmente e por métodos computacionais, na proteína T. cruzi Old Yellow Enzyme (TcOYE). Os dados mostraram que tanto o megazol quanto o complexo metálico apresentaram maior afinidade pela TcOYE quando comparados com o Bz. Finalmente, foi possível afirmar que a marcação do megazol com 99mTcI foi realizada com sucesso, embora os resultados tenham indicado que o padrão de ReI não é homologo ao de 99mTcI, provavelmente, por uma diferença de carga do complexo formado. Contudo, a combinação dos compostos de ReI e 99mTcI aqui estudados representa um passo para o desenvolvimento de um dispositivo teranóstico para a DC.Chagas disease (CD) is a neglected disease that affects mainly Latin American People. The treatment and diagnosis, particularly during the chronic phase, are ineffective due to the lack of symptoms and low parasitemia. For this reason, CD requires not only new trypanocidal agents but also more efficient diagnostic techniques. For improving such problems, new rhenium complexes (natural isotope) can be employed in Chagas chemotherapy, while analogous 99mTc complexes can be used to diagnose/monitor the disease while the combination of them can lead to the development of a theranostic device (therapy + diagnosis). Therefore, the main objective of the present work was the synthesis, characterization and evaluation of the trypanocidal activity of complexes containing the fac-{185/187Re(CO)3} fragment with derivatives from the trypanocidal drug known as Megazol. The peripheral structure of Megazol (LH,H) was modified to obtain the compounds LR,R (R = H, Me and R= Me, Me), which were used in the syntheses of complexes of composition [ReBr(CO)3LR1,R2]. The techniques employed in the structural determination and study the chemical properties of compounds were: elemental analysis, absorption spectroscopies in the IR and UV-vis region, NMR (1H and 13C), HR-ESI-MS, HPLC/UPLC, single-crystal XRD and DFT methods. The trypanocidal activity of the compounds was evaluated in vitro against the intracellular form of T. cruzi. The results showed that the ligand complexation to the {Re(CO)3}+ core does not significantly change the trypanocidal activity and, with exception of the [ReBr(CO)3LMe,Me] complex, all compounds exhibited SI better than the standard drug, benznidazol (Bz). In addition, the interaction of megazol and its Re complex was evaluated, by both experimental and computational methods, with T. cruzi Old Yellow Enzyme (TcOYE) protein. The data showed that megazol as well as the metallic complex presented higher affinity for TcOYE than Bz. Finally, it was possible to affirm that the labelling of megazol with 99mTc was carried out successfully, although the results have indicated the Re complexes, used as standard, were not homologous with the 99mTc complexes, probably, due to a charge difference between them. Nevertheless, the combination of the Re and 99mTc compounds studied here represents an important step towards the development of a theranostic device for CD.Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPqCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESFundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais - FAPEMIGUniversidade Federal do Triângulo MineiroInstituto de Ciências Exatas, Naturais e Educação - ICENEBrasilUFTMPrograma de Pós-Graduação Multicêntrico em Química de Minas GeraisMAIA, Pedro Ivo da Silva80015433587http://lattes.cnpq.br/9442826065341422GONÇALVES, Ana Cristina Resende2024-11-26T15:03:33Z2021-05-282024-11-26T15:03:33Z2021-05-28info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://bdtd.uftm.edu.br/handle/123456789/1823porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFTMinstname:Universidade Federal do Triangulo Mineiro (UFTM)instacron:UFTM2024-11-27T02:11:11Zoai:bdtd.uftm.edu.br:123456789/1823Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://bdtd.uftm.edu.br/PUBhttp://bdtd.uftm.edu.br/oai/requestbdtd@uftm.edu.br||bdtd@uftm.edu.bropendoar:2024-11-27T02:11:11Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFTM - Universidade Federal do Triangulo Mineiro (UFTM)false |
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