Otimização das séries 2-aminobenzimidazóis e pirazolopirimidinas para tratamento de doença de Chagas e leishmaniose

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ferreira, Rafael Augusto Alves, 1991-
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641281
Resumo: Orientador: Luiz Carlos Dias
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spelling Otimização das séries 2-aminobenzimidazóis e pirazolopirimidinas para tratamento de doença de Chagas e leishmanioseOptimization of 2-aminobenzimidazoles and pyrazolopyrimidines series for Chagas disease and leishmaniasis treatmentDoenças negligenciadasTrypanosoma cruziLeishmaniaSíntese orgânicaDocking molecularNeglected diseasesTrypanosoma cruziLeishmaniaOrganic synthesisMolecular dockingOrientador: Luiz Carlos DiasTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: Doenças tropicais negligenciadas são definidas como um conjunto de doenças predominantes em regiões tropicais e subtropicais que não recebem muito incentivo financeiro de indústrias farmacêuticas para pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos, cujas estimativas indicam mais de 1 bilhão de infectados em cerca de 150 países. Duas dessas doenças são tratadas como foco deste trabalho: a doença de Chagas (também conhecida como tripanossomíase americana), descoberta em 1909 pelo médico brasileiro Carlos Chagas, que, além de descobrir a doença, desvendou seu agente etiológico e o principal vetor. Atualmente, 21 países são endêmicos com 6-7 milhões de infectados, mas existem apenas dois medicamentos indicados para esta doença, o Benzonidazol e o Nifurtimox, ambos com maior eficácia nas fases iniciais da infecção e alta taxa de incidência de efeitos colaterais tóxicos. A outra doença objeto deste trabalho é a leishmaniose, descoberta no início dos anos 1900, independentemente, pelo escocês Wiliam Leishman e pelo irlandês Charles Donovan. Devido ao fato desta doença ocorrer em 92 países, mais de 1 bilhão de pessoas estão sob risco de contaminação. A leishmaniose conta com um arsenal mais populado de opções de tratamento, entretanto os medicamentos são pouco eficazes, apresentam efeitos colaterais tóxicos e é crescente o número de cepas do parasita resistentes. Juntas, a doença de Chagas e a Leishmaniose contribuem para a morte de cerca de 35 mil pessoas anualmente. Neste trabalho são apresentados os desenvolvimentos de duas séries de compostos com alto potencial para tratamento de leishmaniose e doença de Chagas. Uma das séries (2-aminobenzimidazóis), desenvolvida em parceria com a DNDi (Drugs for Neglected Diseases initiative) através de ensaios fenotípicos,envolvendo diversas rodadas de síntese e análise de dados com base em propriedades biológicas, físico-químicas e farmacocinéticas e atingiu graus avançados de desenvolvimento, incluindo testes de tolerabilidade e de prova de conceito in vivo. A outra série (pirazolopirimidinas) foi desenvolvida na Universidade de Dundee e teve uma abordagem baseada em alvo molecular, a enzima metionil tRNA sintetase, levando ao desenvolvimento de um guia de docagem molecular utilizando-se programas gratuitos, incluindo síntese e testagem contra o alvo para muitos compostos. O planejamento dos novos análogos foi feito com base em ensaios computacionais com modelo homólogo desenvolvido na Universidade de Dundee, entretanto foi observada uma dificuldade adicional na tradução de atividade contra o alvo para atividade antiparasitáriaAbstract: Neglected tropical diseases (NTDs) are defined as a group of diseases predominant in tropical and subtropical regions that does not receive considerable financial resources from pharmaceutical companies for research and development of new drugs, with estimated 1 billion people infected in around 150 countries. Two NTDs will be the focus of this work: Chagas disease (also known as American trypanosomiasis), discovered in 1909 by the Brazilian physician Carlos Chagas, who, besides discovering the disease, unveiled its etiological agent and main vector. Currently, 21 countries are endemic with 6-7 million infected people, but there are only two drugs prescribed for this disease, Benznidazole and Nifurtimox, both presenting enhanced efficacy rates in the early stages of the infection and high incidence of toxic adverse effects. The other focus disease of this work is leishmaniasis, which was discovered in the early 1900s, independently by the Scottish William Leishman and the Irish Charles Donovan. Because this disease is present in 92 countries, over 1 billion people is at risk of infection. Leishmaniasis can count on more options for prescription drugs, however, the drugs have low efficacy, high incidence of toxic side effects and increasing number of resistant parasite strains. Together, Chagas disease and leishmaniasis account for the death of approximately 35 thousand people each year. In this work, the development of two compound series with high potential to treat Chagas disease and leishmaniasis will be presented. One series (2-aminobenzimidazoles), developed through a partnership with DNDi (Drugs for Neglected Diseases initiative) under phenotypic assays, involving several rounds of synthesis and data analysis, based on biological, physicochemical and pharmacokinetic properties and reached advanced development stages, including in vivo tolerability and proof of concept tests. The other series (pyrazolopyrimidines) was developed at the University of Dundee using a target-based approach (methionyl tRNA synthetase), enabling the development of a molecular docking tutorial using free-license software, including synthesis and testing against the target for several compounds. The design of new analogues was based on computational assays with a homology model developed at the University of Dundee, however, the translation of the biological activity from the target to the parasite was an additional obstacle for the projectDoutoradoQuímica OrgânicaDoutor em CiênciasCNPQ140551/2017-4FAPESP2013/07600-3CAPES[s.n.]Dias, Luiz Carlos, 1964-Corbi, Pedro PauloCormanich, Rodrigo AntonioBarbosa, Luiz Cláudio de AlmeidaFraga, Carlos Alberto ManssourUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASFerreira, Rafael Augusto Alves, 1991-20212021-03-05T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (151 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641281FERREIRA, Rafael Augusto Alves. Otimização das séries 2-aminobenzimidazóis e pirazolopirimidinas para tratamento de doença de Chagas e leishmaniose. 2021. 1 recurso online (151 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641281. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1164452Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-05-07T15:36:51Zoai::1164452Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2021-05-07T15:36:51Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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