Síntese de novos 1,2,3-triazóis inspirados no SRPIN 340 e avaliação de atividades antiparasitária e antitumoral

• Autor(a) principal: Sousa, Sara Maria Ribeiro
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: LOCUS Repositório Institucional da UFV
• Texto Completo: https://locus.ufv.br//handle/123456789/30089
• topic: Compostos heterocíclicos; Leishmaniose; Chagas, Doença de; Câncer; Agroquímica

No presente trabalho foram sintetizados compostos apresentando uma porção 1,2,3-triazol- 1,4-dissubstituída e um fragmento inspirado no SRPIN 340. Os compostos contendo o núcleo 1,2,3-triazol apresentam diversas atividades biológicas e vem atraindo a atenção de diversos grupos de pesquisa. O SRPIN 340 (N-[2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]- isonicotinamida) e seus derivados apresentam diferentes bioatividades, dentre elas significativas atividades contra diferentes linhagens de células de câncer e leishmanicida. Deste modo, vislumbrou-se que a união dos fragmentos anteriormente mencionados poderia resultar em compostos com importantes bioatividades. Neste sentido, um total de trinta e um compostos, inspirados no SPRIN 340 contendo o núcleo 1,2,3-triazol, foram sintetizados com rendimentos entre 31% e 91%. Tais compostos tiveram suas estruturas confirmadas por espectroscopia no infravermelho (IV) e ressonância magnética nuclear (RMN) de 1 H e 13 C. As atividades antiparasitária (leishmanicida e tripanocida) e citotóxica destes compostos foram avaliadas. Os testes de avaliação de citotoxicidade mostraram que os compostos possuem baixa eficácia em inibir a viabilidade da linhagem celular U87MG (linhagem celular de glioblastoma humano). Os melhores resultados foram obtidos para os compostos 2-(1-(2- morfolino-5-(trifluorometilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil) isoindolina-1,3-diona (6a) e 2- ((1-(2-piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3,-triazol-4-il)metil isoindolina-1,3-diona (6i) que na maior concentração avaliada (150 µ mol L -1 ) diminuíram a viabilidade celular em cerca de 20%. A grande maioria dos compostos sintetizados, ao contrário, promoveu aumento da viabilidade celular, sendo que em alguns a viabilidade celular foi praticamente duplicada. No que tange aos testes para a avaliação da atividade leishmanicida contra Leishmania braziliensis, alguns compostos estimularam o crescimento dos macrófagos. Já para o ensaio de citotoxidade contra promastigotas, os compostos que permitiram menor percentual de sobrevivência, após 24 horas de tratamento, foram 1-(2-(4-(((4-clorobenzil)oxi)metil)-1H- 1,2,3-traizol-1-il)-4-(trifluorometil)fenil) piperidina (6g) (44,09%) e 2-((1-(2-piperidin-1-il)- 5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3,-triazol-4-il)metil isoindolina-1,3-diona (6i) (46,44%), sendo estes mais ativos que o SRPIN 340, utilizado como controle positivo. Vale ressaltar que os compostos mais ativos 6g e 6i não apresentaram toxicidade contra os macrófagos. Dentre oscompostos submetidos a ensaios para a avaliação de suas atividades tripanocida contra as formas amastigotas e tripomastigotas de Tripanosoma cruzi, as substâncias (((benzil)oxi)metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-(trifluorometil)fenil) morfolina (6e), 4-(2-(4- 1-(2-(4-(((4- clorobenzil)oxi)metil)-1H-1,2,3-traizol-1-il)-4-(trifluorometil)fenil) piperidina (6g) e 1-(2-(4-(((4- bromobenzil)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-(trifluorometil)fenil) piperidina (6h) apresentaram os melhores resultados, sendo os valores de IC 50 próximos a 0,62 µg mL -1 . Além disso, estes compostos apresentaram índices de seletividade superiores a 50, sendo considerados promissores para subsequentes ensaios in vivo. Os resultados alcançados como desenvolvimento deste trabalho mostram que a junção de um fragmento 1,2,3-triazol-1,4- dissubstituído e outro fragmento inspirado na substância SRPIN 340 resultou na descoberta de um interessante scaffold que pode ser explorado na prospecção de compostos bioativos que podem ser empregados para o desenvolvimento de novos princípios ativos para o tratamento da leishmaniose e da doença de Chagas. Além disso, as substâncias que potencializaram a viabilidade celular, conforme revelado nos ensaios de avaliação de citotoxicidade, podem apresentar aplicações como cicatrizantes. Palavras-chave: SRPIN 340. Reações click. 1,2,3-triazóis. Antitumoral. Antiparasitária.