Síntese e avaliação da atividade biológica de adutos de Morita-Baylis-Hillman e hexahidrocromenonas frente a cepa de CV026

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Cunha, Saulo Marques da
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: http://repositorio.unb.br/handle/10482/51021
Resumo: Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2024.
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spelling Síntese e avaliação da atividade biológica de adutos de Morita-Baylis-Hillman e hexahidrocromenonas frente a cepa de CV026Quorum sensingAtividades biológicasAdutos de Morita-Baylis-HillmannTese (doutorado) — Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2024.A busca por novas moléculas com atividade antibiótica é de fundamental importância dado o surgimento de novas cepas multirresistentes. Entretanto, novas estratégias, que envolvem a redução da patogenicidade numa infecção bacteriana vem se mostrando como ferramentas poderosas no tratamento de pessoas afligidas por tais enfermidades. Quorum sensing (QS) é um mecanismo de densidade populacional que regula, dentre outros fatores, a expressão de genes de virulência em bactérias. Tal estratégia, permite que a bactéria se comporte como um organismo multicelular e só expresse os fatores de virulência, quando a população alcance determinado limiar, facilitando o ataque ao sistema imunológico do hospedeiro. O QS é baseado na produção de sinais químicos, denominados autoindutores. Em bactérias Gram-negativas, os autoindutores responsáveis pela verificação da densidade populacional são as Nacilhomosserinalactonas. Uma cepa sensor bastante utilizada em ensaios de QS é a Chromobacterium subtsugae CV026 ATCC 31532 que é deletada para dois genes: 1 – o gene cviI, responsável pela síntese do autoindutor; e 2 – o gene vioS, repressor do sistema CviI/R. Essa cepa sensor, na presença de autoindutor fornecido por uma fonte externa, forma um pigmento roxo, conhecido como violaceína, sendo indicador da ocorrência do mecanismo de QS. Dessa forma, a busca de compostos que sejam capazes de reduzir a produção de violaceína, representa o primeiro passo na busca de moléculas que promovam a interferência no processo de patogenicidade bacteriano, sem comprometer o crescimento da cepa e diminuindo as chances de mutação para tipos mais resistentes. Diferentes classes de compostos são capazes de interferir no QS de CV026. Neste trabalho, foram avaliados diferentes subacervos de adutos de Morita-Baylis-Hillman (AMBH) e sua capacidade em interferir na biossíntese da violaceína. A escolha desses compostos é baseada em semelhanças estruturais com a do autoindutor N-acil homosserina lactona cognato. Foi observada a inibição acima de 80% na concentração de 1,25 mM para um dos candidatos avaliados. A indução de violaceína também pôde ser verificada na ausência do autoindutor cognato em um dos ensaios. Além disso, verificou-se a importância da hidroxila dos AMBH para o efeito inibitório. Os dados de ancoragem molecular, competição, atividade quitinolítica e RT-qPCR, sugerem que a interfeferência ocorre em nível transcricional. O trabalho também aborda a síntese de uma classe de compostos que foram previamente avaliados quanto à sua capacidade inibitória de QS em CV026, as hidrocromenonas. A tentativa de promover a separação dos isômeros (R,S) de uma hidrocromenona conduziu a formação do núcleo hidrocromenimina e foi sugerida uma possível explicação conformacional baseada em seus espectros e estudos computacionais. Diferentes e inéditos análogos dessas cromeniminas, foram obtidos empregando hidrazinas e hidroxilaminas.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).The search for new molecules with antibiotic activity is of fundamental importance given the emergence of new multidrug-resistant strains. However, new strategies involving the reduction of pathogenicity in bacterial infections have proven to be powerful tools in treating individuals afflicted with such diseases. Quorum sensing (QS) is a population density mechanism that regulates, among other factors, the expression of virulence genes in bacteria. This strategy allows the bacterium to behave as a multicellular organism and only express virulence factors when the population reaches a certain threshold, facilitating the attack on the host's immune system. QS is based on the production of chemical signals, called autoinducers. In Gramnegative bacteria, the autoinducers responsible for population density verification are N-acyl homoserine lactones. A widely used sensor strain in QS assays is Chromobacterium subtsugae CV026 ATCC 31532, which is deleted for two genes: 1 - the cviI gene, responsible for autoinducer synthesis; and 2 - the vioS gene, a repressor of the CviI/R system. This sensor strain, in the presence of autoinducer supplied by an external source, forms a purple pigment known as violacein, indicating the occurrence of the QS mechanism. Thus, the search for compounds capable of reducing violacein production represents the first step in the search for molecules that promote interference in the bacterial pathogenicity process without compromising strain growth and reducing the chances of mutation to more resistant types. Different classes of compounds are capable of interfering with CV026 QS. In this work, different subsets of MoritaBaylis-Hillman adducts (MBHA) and their ability to interfere with violacein biosynthesis were evaluated. The choice of these compounds is based on structural similarities to the cognate Nacyl homoserine lactone autoinducer. Inhibition above 80% was observed at a concentration of 1.25 mM for one of the candidates evaluated. Violacein induction could also be observed in the absence of the cognate autoinducer in one of the assays. Furthermore, the importance of AMBH hydroxyl for the inhibitory effect was verified. Molecular docking, competition, chitinolytic activity, and RT-qPCR data suggest that interference occurs at the transcriptional level. The work also addresses the synthesis of a class of compounds that were previously evaluated for their QS inhibitory capacity in CV026, hydrochromenones. The attempt to separate the (R,S) isomers of a hydrochromenone led to the formation of the hydrochromenimine core, and a possible conformational explanation based on its spectra and computational studies was suggested. Different and unprecedented analogs of these chromenimines were obtained using hydrazines and hydroxylamines.Instituto de Química (IQ)Programa de Pós-Graduação em QuímicaMachado, Ângelo Henrique de LiraCunha, Saulo Marques da2024-11-25T17:16:23Z2024-11-25T17:16:23Z2024-11-252024-02-29info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfCUNHA, Saulo Marques da. Síntese e avaliação da atividade biológica de adutos de Morita-Baylis-Hillman e hexahidrocromenonas frente a cepa de CV026. 2024. 433 f., il. Tese (Doutorado em Química) — Universidade de Brasília, Brasília, 2024.http://repositorio.unb.br/handle/10482/51021porA concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-11-25T17:16:24Zoai:repositorio.unb.br:10482/51021Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-11-25T17:16:24Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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