Combinação de paclitaxel e doxorrubicina lipossomal como estímulo de linfócitos infiltrantes no controle da progressão da metástase de câncer de mama murino

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lima, Luiza Ianny de
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: https://repositorio.unb.br/handle/10482/40618
Resumo: Tese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Nanociência e Nanobiotecnologia, 2020.
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spelling Combinação de paclitaxel e doxorrubicina lipossomal como estímulo de linfócitos infiltrantes no controle da progressão da metástase de câncer de mama murinoNanomedicinaMorte celular imunogênicaQuimio-imunoCâncer de mamaMamas - câncerTese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Nanociência e Nanobiotecnologia, 2020.Introdução: O ambiente tolerogênico imposto pela célula neoplásica é uma das estratégias adquirida para progressão do tumor. Essa condição impede que o reconhecimento de antígenos tumorais por células T citótoxicas que tem a função vigilância imunológica. Pesquisadores investem muitos esforços para compreender e contornar esse ambiente supressor, dentre esses, há uma nova visão acerca do uso dos quimioterápicos, exemplificando, como a doxorrubicina (Dox) e paclitaxel (Pacli), que podem induzir um subtipo específico de apoptose, denominado de morte celular imunogênica (MCI), desencadeando uma ativação da resposta imune através de padrões moleculares associados a dano celular (DAMP). Objetivo: Nesse presente trabalho avaliamos uma abordagem de quimio-imunoterapia no tratamento do câncer de mama metastático utilizando uma formulação farmacêutica que contem nanocarreadores lipossomais como veículo da combinação dos fármacos Pacli e Dox para desencadear ação contra células tumorais de mama metastátizadas para região pulmonar com auxílio da ativação do sistema imune pelo aumento do infiltrado linfocítico. Além disso, avaliamos a redução da toxicidade sistêmica dos quimioterápicos carreados em nanosistema lipossomal. Metodologia: O nanosistema lipossomal (Lipo) foi idealizado para carrear simultaneamente, doxorrubicina e paclitaxel (Lipo-Pacli/ Dox), dois quimioterápicos com farmacocinética e polaridades diferentes. Atividade antitumoral e a segurança in vivo foram realizados testes pré-clínicos em camundongos (Balb/c) submetidos a indução xenoenxerto com células tumorais de cancer de mama murino (4T1). O tratamento foi realizado em ciclos das dosagens da formulação Lipo-Pacli / Dox. Após período de tratamento de pré-tratamento realizamos imuno-histoquímica para analisar amostras de tecido embebidas em parafina quanto à presença de linfócitos infiltrantes de tumor CD3+ positivos. Resultados: Observamos que essa encapsulação dos quimioterápicos tem ganhos na redução da toxicidade sistêmica. É importante ressaltar que o tratamento com a combinação de Pacli / Dox coencapsulados em lipossomos aumentou a sobrevida dos animais, sendo que este grupo de tratamento obteve 100% dos animais vivos durante período experimental (51 dias). O que não pôde ser visto com o tratamento com a combinação de Pacli / Dox na forma livre tendo uma redução de animais desse grupo restando apenas 40% até o final do período experimental. Evidência demonstrada pelo aumento significativo de linfócitos TIL presente nos locais metastáticos pulmonares. Interessante que essa infiltração linfocitária estivesse fortemente correlacionada com o comprometimento das metástases. Conclusão: Em conjunto, esses resultados indicam que, dentro dessa abordagem, Dox e Pacli poderiam atuar não apenas como drogas citotóxicas, mas também positivamente na modulação do sistema imunológico levando sucesso no tratamento oncológico para aplicação na clínica. Consequentemente, apresentando uma incidência significativamente menor de metástases na apresentação do que aqueles com baixo número de linfócitos infiltrantes de tumor.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).The tolerogenic environment imposed by the neoplastic cell is one of the acquired strategies for tumor progression. This condition prevents tumor cells from reducing the recognition and presentation of antigens to cells that have the function of immune surveillance. Researchers invest a lot of efforts to circumvent this suppressive environment, consequently preventing the growth of the tumor. Among these efforts, a new view on the use of chemotherapeutic drugs, such as paclitaxel (Pacli) and doxorubicin (Dox) clinically used in oncology, these can induce a specific subtype of apoptosis, called Immunogenic Cell Death (ICD), triggering an activation of the immune response through antigen-presenting molecules. In this present work, we evaluated a chemo-immunotherapeutic approach, which uses a combination of the chemotherapeutic drugs paclitaxel and doxorubicin, which are inducers of immunogenic cell death, transported in liposomal nanocarriers to trigger action against distant tumor cells with the help of the activation of the immune system by increasing the immune system. lymphocytic infiltrate. In addition, to evaluate the reduction of systemic toxicity caused by the administration of these drugs. The liposome was designed to carry doxorubicin and paclitaxel, two chemotherapeutic drugs with different pharmacokinetics and polarities, highly cytotoxic. We observed that this encapsulation of chemotherapy has gains in reducing systemic toxicity. It is important to highlight that the treatment with the combination of Pacli / Dox coencapsulated in liposomes increased the animals' survival, being that this treatment group obtained 100% of the live animals until the end of the experimental period. What cannot be seen with the treatment with the combination of Pacli / Dox in the free form having a reduction of animals of this group remaining only 40% until the end of the experimental period. Evidence demonstrated by the significant increase in TIL lymphocytes present in the metastatic lung sites. It is interesting that this lymphocytic infiltration was strongly correlated with the impairment of metastases. Together, these results indicate that, within this approach, Pacli and Dox could act not only as cytotoxic drugs, but also as immunological modulators for clinical applicationsInstituto de Ciências Biológicas (IB)Programa de Pós-Graduação em Nanociência e NanobiotecnologiaLongo, João Paulo FigueiróLima, Luiza Ianny de2021-04-22T16:35:08Z2021-04-22T16:35:08Z2021-04-222020-04-24info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfLIMA, Luiza Ianny de. Combinação de paclitaxel e doxorrubicina lipossomal como estímulo de linfócitos infiltrantes no controle da progressão da metástase de câncer de mama murino. 2020. 81 f., il. Tese (Doutorado em Nanociência e Nanobiotecnologia)—Universidade de Brasília, Brasília, 2020.https://repositorio.unb.br/handle/10482/40618info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-06-26T20:15:42Zoai:repositorio.unb.br:10482/40618Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-06-26T20:15:42Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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