Síntese e avaliação de inibidores de histona acetiltransferases planejados a partir do ácido isoanacárdico

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Queiroz, Fellipe José Gomes
Data de Publicação: 2015
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: http://repositorio.unb.br/handle/10482/18583
Resumo: Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2015.
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Neste contexto, inibidores de HATs e.g. p300 e GCN5, regulam as funções do NF-kB induzidas por TNF e IL-1β e compreendem estratégia terapêutica para o tratamento da UC. Descrevemos neste trabalho o planejamento, a síntese e a avaliação biológica de novos inibidores de histona acetiltransferases – p300 e GCN5 – obtidos a partir do ácido isoanacárdico. A estratégia sintética permitiu à obtenção de 25 derivados: 2 intermediários aldeídos, 3 ácidos carboxílicos, 5 amidas e 15 ésteres, em rendimentos que variaram de 78-98%. A avaliação biológica dos compostos-alvo frente às enzimas p300 e GCN5 evidenciaram a capacidade dos derivados LDT380 (28), LDT383 (35) e LDT407 (32) – que contém a subunidade carboxila – atuarem como inibidores de ambas acetiltransferases com IC50 variando de 11 μM a 51 μM para a enzima p300; e de 25 μM a 61 μM para a enzima GCN5. A confirmação da atividade inibitória dos compostos ativos por métodos ortogonais, os estudos de docking com p300 e GCN5, a avaliação sobre a translocação de NF-kB, bem como a avaliação em modelos experimentais in vivo compreendem as perspectivas desse trabalho. ______________________________________________________________________________________________ ABSTRACTThe major inflammatory bowel diseases - Crohn's disease and ulcerative colitis - show acute or chronic idiopathic inflammatory profiles that involve the NF-kB signaling cascade through Toll-like and TNF-α receptors. In the context of posttranslational modifications, reversible acetylation of lysine residues on p50 and p65 subunits of NF-kB - promoted by histone acetyltransferases (HAT) - modulate inflammatory responses dependent on this pathway. In this context, HATs inhibitors e.g. GCN5 and p300 regulate NF-kB functions induced by TNF and IL-1β and comprise therapeutic strategy for the treatment of UC. Herein we describe the design, synthesis and biological evaluation of new inhibitors of histone acetyl transferases - p300 and GCN5 - obtained from isoanacardic acid. The synthetic strategy allowed for obtaining 25 derivatives: 2 aldehyde intermediates, 3 carboxylic acids, 5 amides and 15 esters in yields ranging from 78-98%. Biological evaluation of target-compounds against the GCN5 and p300 enzymes revealed the ability of compounds LDT380 (28) LDT383 (35) and LDT407 (32) - containing the carboxyl subunit - to act as inhibitors of both acetyltransferases with IC50 ranging from 11 μM to 51 μM for p300; and from 25 μM and 61 μM for GCN5. The work’s perspectives include the confirmation of the inhibitory activity of the active compounds by orthogonal methods, docking studies with p300 and GCN5, studies on the translocation of NF-kB, ans posteriorly in vivo evaluation in experimental models of colitis.Faculdade de Ciências da Saúde (FS)Departamento de Farmácia (FS FAR)Programa de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasRomeiro, Luiz Antonio SoaresQueiroz, Fellipe José Gomes2015-10-09T19:57:56Z2015-10-09T19:57:56Z2015-10-092015-03-26info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfQUEIROZ, Fellipe José Gomes. Síntese e avaliação de inibidores de histona acetiltransferases planejados a partir do ácido isoanacárdico. 2015. 133, 75 f., il. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas)—Universidade de Brasília, Brasília, 2015.http://repositorio.unb.br/handle/10482/18583A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-02-05T18:36:07Zoai:repositorio.unb.br:10482/18583Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-02-05T18:36:07Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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