O uso concomitante do par amônia e formaldeído em reações de Ugi e sua aplicação na síntese de análogos do produto natural Pepticinamina E – Inibidor da Farnesiltransferase

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Rosalba, Thaissa Pasquali Felippe
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: https://repositorio.unb.br/handle/10482/42737
Resumo: Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2021.
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spelling O uso concomitante do par amônia e formaldeído em reações de Ugi e sua aplicação na síntese de análogos do produto natural Pepticinamina E – Inibidor da FarnesiltransferasePepticinamina EReação multicomponenteReação de UgiTese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2021.O produto natural Pepticinamina E, isolado a partir da cultura de bactérias Streptomyces, é um inibidor da enzima farnesiltransferase, tendo assim importante aplicação como possível agente antitumoral. Isso instigou que alguns trabalhos explorassem rotas sintéticas para sua síntese total. Uma estratégia sintética que tem grande aplicabilidade na síntese total de produtos naturais são as reações multicomponentes, que minimizam o número de etapas sintéticas, aumentando a complexidade estrutural, além de possibilitarem a rápida obtenção de um acervo de análogos com alta diversidade molecular, que podem ser aplicados para avaliar a relação estrutura atividade. No presente trabalho, foi utilizada a reação quatro componentes de Ugi como etapa chave na síntese de fragmentos da Pepticinamina E e análogos. O produto natural foi dividido em três fragmentos. O primeiro é um derivado do ácido cinâmico, que seria obtido em uma rota sintética com três etapas. No entanto, não foi possível realizar a etapa de redução estereosseletiva em larga escala, sendo necessário modificar a síntese total, deixando essa etapa para o final da rota. O segundo fragmento, envolve a etapa chave da síntese total (reação de Ugi), onde todos os componentes da Ugi foram sintetizados com sucesso e a reação de Ugi foi testada com análogos simplificados e com os componentes sintetizados e em alguns casos foi possível separar os diastereoisômeros formados nessa reação por coluna cromatográfica. O terceiro fragmento (uma 2,5-dicetopiperazina) foi sintetizado a partir de duas rotas sintéticas diferentes. Uma delas via acoplamento de peptídeo e outra via reação de Ugi, onde foi publicada uma nova metodologia para superar o desafio do uso concomitante de amônia e formaldeído, empregando a hexametilenotetramina (HMTA) nessas reações. A otimização das condições de reação foi investigada, juntamente com o escopo da reação, onde foram sintetizadas mais de 20 moléculas com diferentes grupos funcionais em bons a excelentes rendimentos. Já foram estabelecidas as condições experimentais para as reações de acoplamento entre os fragmentos para a obtenção de um análogo da pepticinamina E.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).The natural product Pepticinnamin E, isolated from the culture of Streptomyces species, is an inhibitor of the enzyme farnesyltransferase, thus having important application as a possible antitumor agent. This has encouraged some research groups to explore synthetic routes towards their total synthesis. A synthetic strategy that has great applicability in the total synthesis of natural products are the multicomponent reactions, which minimizes the number of synthetic steps, maximizing the structural complexity, and enabling the fast acquisition of a library of analogues with high molecular diversity, that can be applied to evaluate the structure-activity relationship. In the present work, the four-component Ugi reaction was used as a key step in the synthesis of fragments of Pepticinnamin E and analogues. The natural product was divided into three fragments. Unfortunately, it was not possible to carry out the stereoselective reduction step of the synthetic route of the cinnamic acid derivative on a large scale, so it was necessary to modify the total synthesis, moving this step to the end of the route. The second fragment implicate the key step of the total synthesis (Ugi reaction), where all the Ugi components were successfully synthesized and the Ugi reaction was tested with simplified analogues and with the synthesized components and in some cases, it was possible to separate the diastereoisomers formed in this reaction by column chromatography. The third fragment (a 2,5-diketopiperazine) was synthesized from two different synthetic routes. One via peptide coupling and another via Ugi reaction, where a new methodology was published to overcome the challenge of the concomitant use of ammonia and formaldehyde, employing hexamethylenetetramine (HMTA) in these reactions. The optimization of the reaction conditions was investigated, along with the scope of the reaction, where more than 20 molecules with different groups were synthesized in good to excellent yields. The experimental conditions to connect the fragments have already been established for a simplified analogue of Pepticinnamin EAndrade, Carlos Kleber Zago deRosalba, Thaissa Pasquali Felippe2022-01-11T22:19:26Z2022-01-11T22:19:26Z2022-01-112021-11-05info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfROSALBA, Thaissa Pasquali Felippe. O uso concomitante do par amônia e formaldeído em reações de Ugi e sua aplicação na síntese de análogos do produto natural Pepticinamina E – Inibidor da Farnesiltransferase. 2021. 359 f., il. Tese (Doutorado em Química)—Universidade de Brasília, Brasília, 2021.https://repositorio.unb.br/handle/10482/42737A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2023-07-11T00:38:51Zoai:repositorio.unb.br:10482/42737Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2023-07-11T00:38:51Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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