Expressão dos marcadores do inflamassoma em pacientes com câncer de mama triplo-negativo e sua associação com mutação no gene BRCA1

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Faria, Sara Socorro
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: https://repositorio.unb.br/handle/10482/44833
Resumo: Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2022.
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spelling Expressão dos marcadores do inflamassoma em pacientes com câncer de mama triplo-negativo e sua associação com mutação no gene BRCA1Câncer de mama triplo negativoInflamassomaInfiltrado imunePiroptoseTese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2022.O câncer de mama é uma doença heterogênea, podendo ser dividida em subtipos de acordo com o perfil imunofenotípico e de expressão gênica. Em relação ao perfil imunofenotípico, o câncer de mama triplo-negativo (CMTN) é caracterizado pela ausência dos receptores hormonais de estrogênio (ER) e de progesterona (PR) além de não apresentar super-expressão/amplificação da proteína/gene do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). O CMTN é caracterizado por marcante pleomorfismo e alta relação núcleo-citoplasmática, necrose tumoral e bordas digitiformes acompanhadas de infiltrado linfocítico intenso. Estes tumores são associados com mutações nos genes BRCA1 e TP53. A resposta inflamatória está envolvida em muitos aspectos da biologia do câncer. O inflamassoma é um complexo multiprotéico intracelular compostos por três elementos: um receptor de reconhecimento de padrões moleculares (PRRs), a proteína ASC (proteína specklike associada à apoptose com domínio de recrutamento de caspase) e o zimogênio pró-caspase-1. O papel dos inflamassomas no câncer de mama ainda é mal definido, devido às suas funções contrastantes na oncogênese a depender do tipo de tecido e do estágio em que são ativados. Diante disso, este estudo teve como objetivo analisar e comparar a expressão dos componentes do inflamassoma, incluindo NLRP3, PYCARD, caspase-1 e IL-18 em pacientes com CMTN com e sem mutação no gene BRCA1. Para isso, a expressão dos componentes do inflamassoma foi avaliada através da técnica de imuno-histoquímica em biópsias tumorais com e sem mutação no gene BRCA1 de 88 pacientes com CMTN. Adicionalmente foram analisadas as diferenças entre o perfil de expressão dos genes de interesse utilizando dados de RNA-seq provenientes do banco de dados The Cancer Genome Atlas (TCGA). Em ambas as populações, os dados de expressão foram correlacionados com dados clínico-patológicos das pacientes. Foram avaliadas amostras tumorais de 88 pacientes com câncer de mama TN, das quais 4 apresentaram uma Variante de Significado Incerto, 14 apresentaram mutação patogênica no gene BRCA1, 58 foram classificadas como selvagens, e 12 tinham hipermetilação na região promotora do gene BRCA1. Foi constatada associação significativa entre a expressão de caspase-1 e tamanho tumoral (p=0,005). O comprometimento linfonodal foi associado à maior expressão de NLRP3 (p=0,003). Não houve associação entre a expressão dos componentes do inflamassoma e da mutação no gene BRCA1. Pacientes com maior expressão de NLRP3 tiveram maior sobrevida livre de doença (HR: 0,3; IC 95%: 0,13-0,72; p=0,007) e sobrevida global (HR: 0,44; IC 95%: 0,10-0,99; p=0,049), indicando um possível efeito protetor no prognóstico da doença. A maior expressão da IL-18 conferiu 4,6 vezes maior risco para óbito (HR: 4,6; IC 95%: 1,21-17,4; p=0,025). Esses dados são relevantes e podem ajudar a entender melhor o papel do inflamassoma em tumores TN com mutação no gene BRCA1.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).Breast cancer is a heterogeneous disease and can be divided into subtypes according to immunophenotype and gene expression. Regarding the immunophenotype, the triple-negative breast cancer (TNBC) is characterized by the absence of estrogen (ER) and progesterone (PR) hormone receptors, in addition to not showing overexpression/amplification of growth factor receptor 2 human epidermal (HER2) protein/gene. TNBC is characterized by marked pleomorphism and high nucleus-cytoplasmic ratio, tumor necrosis and digitiform borders accompanied by intense lymphocytic infiltrate. These tumors are associated with mutations in the BRCA1 and TP53 genes. The inflammatory response is involved in many aspects of cancer biology. The inflammasome is an intracellular multiprotein complex composed of three elements: a molecular pattern recognition receptor (PRR), ASC protein (apoptosis-associated speck-like protein with caspase recruitment domain) and the zymogen pro-caspase-1. The role of inflammasomes in breast cancer is still poorly defined, due to their contrasting roles in oncogenesis depending on the tissue type and stage at which they are activated. Therefore, this study aimed to analyze and compare the expression of inflammasome components, including NLRP3, PYCARD, caspase-1 and IL-18 in TNBC patients with and without BRCA1 gene mutation. For this, the expression of the inflammasome components was evaluated using the immunohistochemical technique in tumor biopsies with and without mutation in the BRCA1 gene from 88 patients with TNBC. Additionally, differences between the expression profile of the genes of interest were analyzed using RNA-seq data from The Cancer Genome Atlas (TCGA) database. In both populations, expression data were correlated with clinicopathological data from the patients. Tumor samples from 88 TNBC patients were evaluated, of which 4 had a Variant of Uncertain Significance (VUS), 14 had a pathogenic mutation in the BRCA1 gene, 58 were classified as wild-type, and 12 had hypermethylation in the promoter region of the BRCA1 gene. A significant association was found between caspase-1 expression and tumor size (p=0.005). Lymph node involvement was associated with higher NLRP3 expression (p=0.003). There was no association between the expression of the inflammasome components and the mutation in the BRCA1 gene. Patients with higher NLRP3 expression had longer disease-free survival (HR: 0.3; 95% CI: 0.13-0.72; p=0.007) and overall survival (HR: 0.44; 95% CI: 0.10-0.99; p=0.049), indicating a possible protective effect on the prognosis of the disease. The higher expression of IL-18 conferred a 4.6-fold greater risk of death (HR: 4.6; 95% CI: 1.21-17.4; p=0.025). These data are relevant and may help to better understand the role of the inflammasome in mutated TNBC.Faculdade de Medicina (FMD)Programa de Pós-Graduação em Patologia MolecularMagalhães, Kelly Gracesarasfaria@gmail.comFaria, Sara Socorro2022-09-15T21:40:03Z2022-09-15T21:40:03Z2022-09-152022-05-13info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfFARIA, Sara Socorro. Expressão dos marcadores do inflamassoma em pacientes com câncer de mama triplo-negativo e sua associação com mutação no gene BRCA1. 2022. 120 f., il. Tese (Doutorado em Patologia Molecular) — Universidade de Brasília, Brasília, 2022.https://repositorio.unb.br/handle/10482/44833InglêsporA concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-02-29T13:33:52Zoai:repositorio.unb.br:10482/44833Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-02-29T13:33:52Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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