Síntese e avaliação antifúngica de inibidores HDACs planejados a partir do cardanol e ácido anacárdico

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Oliveira, Andressa Souza de
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: https://repositorio.unb.br/handle/10482/44565
Resumo: Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2022.
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spelling Síntese e avaliação antifúngica de inibidores HDACs planejados a partir do cardanol e ácido anacárdicoAntifúngicosÁcido anacárdicoSustentabilidadeInibidores de histonas desacetilasesCardanolTese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2022.A incidência de infecções fúngicas graves tem afetado significativamente milhares de pessoas nos últimos anos, principalmente pacientes imunocomprometidos, ocasionando cerca de 1,6 milhão de óbitos anualmente. Atualmente, os medicamentos antifúngicos apresentam limitações que incluem efeitos adversos e resistência a patógenos. Estudos com moduladores epigenéticos da classe dos inibidores de histona desacetilases têm sido explorados como estratégia terapêutica ou sinérgica juntamente com agentes antifúngicos. Este trabalho descreve a síntese e caracterização de dois novos inibidores da histona desacetilase, LDT536 (25) e LDT537 (26), elaborados a partir de cardanol e ácido anacárdico. Avaliou-se a atividade antifúngica em células planctônicas e formação de biofilme de fungos patogênicos – Candida albicans, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans e Sporothrix brasiliensis – bem como a toxicidade in vitro em células RAW264.7 e in vivo no modelo de G. mellonella. Os testes de suscetibilidade contra células planctônicas mostram que as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) variaram de 32-64 µg/mL para o composto 25 e de 8-64 µg/mL para o composto 26. Em seguida, a interação sinérgica entre os antifúngicos azólicos (fluconazol, voriconazol e itraconazol) e o composto 26, o que levou a uma diminuição das concentrações de azóis de 2 para 256 vezes. Em relação à ação sobre os biofilmes, observou-se reduções de mais de 50% para C. albicans (4 µg/mL) e S. brasiliensis (16 µg/mL). Em ensaios de toxicidade in vitro, em células RAW 264.7, o composto 25 apresentou citotoxicidade na concentração máxima de 200 µM (53,07 µg/mL), enquanto 26 foi citotóxico em 6,25 µM (2,02 µg/mL). Finalmente, os compostos não apresentaram toxicidade no modelo in vivo de Galeria mellonella até uma concentração de 1200 µg/mL. Os resultados indicam potencial atividade antifúngica e antibiofilme dos compostos LDT536 (25) e LDT537 (26) planejados como candidatos a agentes terapêuticos sustentáveis e de baixo custo elaborados a partir dos lipídios fenólicos presentes no líquido da casca da castanha de caju.The incidence of severe fungal infections has significantly affected thousands of people in recent years, especially immunocompromised patients causing a high number of deaths. Currently, antifungal drugs have limitations that include adverse effects and pathogen resistance. Studies with epigenetic modulators of the histone deacetylase inhibitors class have been explored as a therapeutic or synergistic strategy along with antifungal agents. This work describes the synthesis and characterization of two new histone deacetylase inhibitors, LDT536 (25) and LDT537 (26), designed from cardanol and anacardic acid. We also evaluate antifungal activity in planktonic cells and biofilm formation of pathogenic fungi – Candida albicans, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans and Sporothrix brasiliensis – as well as the in vitro toxicity in RAW 264.7 cells and in vivo in G. mellonella model. The susceptibility tests against planktonic cells showed the minimum inhibitory concentrations (MICs) ranged from 32-64 µg/mL for compound 25 and from 8-64 µg/mL for compound 26. Then, we evaluated the synergistic interaction among antifungal azoles (fluconazole, voriconazole, and itraconazole) and compound 26, which led to a decrease in azole concentrations from 2 to 256 times. Regarding the action on biofilms, we observed reductions of more than 50% for C. albicans (4 µg/mL) and S. brasiliensis (16 µg/mL). In in vitro toxicity assays, in RAW 264.7 cells, compound 25 showed cytotoxicity at the maximum concentration of 200 µM (53.07 µg/mL), while 26 was cytotoxic at 6.25 µM (2.02 µg/mL). Finally, the compounds showed no toxicity in the in vivo model up to a concentration of 1200 µg/mL. The results indicate potential antifungal and antibiofilm activity of the compounds LDT536 (25) and LDT537 (26) planned as candidates for sustainable and low-cost therapeutic agents designed from the phenolic lipids present in the cashew nut shell liquid.Faculdade de Ciências da Saúde (FS)Departamento de Farmácia (FS FAR)Programa de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasRomeiro, Luiz Antonio Soaresandressa 901@gmail.comOliveira, Andressa Souza de2022-08-17T21:52:56Z2022-08-17T21:52:56Z2022-08-172022-05-06info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfOLIVEIRA, Andressa Souza de. Síntese e avaliação antifúngica de inibidores HDACs planejados a partir do cardanol e ácido anacárdico. 2022. 153 f., il. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas)—Universidade de Brasília, Brasília, 2022.https://repositorio.unb.br/handle/10482/44565info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-02-05T18:24:51Zoai:repositorio.unb.br:10482/44565Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-02-05T18:24:51Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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