Doença hepática gordurosa não alcoólica em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 : fatores associados, papel dos polimorfismos PNPLA3 e FGF21 e biomarcadores séricos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Mana, Mauy Frujuello, 1989-
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1068
Resumo: Orientador: Daniel Ferraz de Campos Mazo
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spelling Doença hepática gordurosa não alcoólica em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 : fatores associados, papel dos polimorfismos PNPLA3 e FGF21 e biomarcadores séricosNon-alcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus : associated factors, role of PNPLA3 and FGF21 polymorphisms and serum biomarkersHepatopatia gordurosa não alcoólicaDiabetes mellitus tipo 2PNPLA3FGF21Marcadores biológicosNon-alcoholic fatty liver diseaseDiabetes Mellitus, Type 2PNPLA3FGF21Serum biomarkersOrientador: Daniel Ferraz de Campos MazoDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) está associada à obesidade, doença cardiovascular e diabetes mellitus tipo 2 (DM2), relacionados também com fibrose hepática. Estudos recentes identificaram variantes no gene Patatin-like Phospholipase Domain Containing 3 (PNPLA3) associadas com esteatose e progressão da DHGNA, porém dados nacionais em diabéticos são escassos. Além disto, variantes no gene do fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF-21) também estiveram associadas com DGHNA em chineses normoglicêmicos, mas seu papel em brasileiros diabéticos é desconhecido. Nos últimos anos foram desenvolvidos biomarcadores séricos como citoqueratina-18 (CK-18) e FGF-21, que podem auxiliar na detecção de DHGNA e sua gravidade, porém estudos em nosso meio com estas ferramentas também são raros ou ausentes. Objetivos: 1- Avaliar a prevalência de DHGNA e fatores associados em coorte de pacientes com DM2 em acompanhamento ambulatorial de serviço terciário de saúde; 2- Estadiar a fibrose hepática nos pacientes com DHGNA através da elastografia hepática por Fibroscan® e por 2D-SWE; 3- Avaliar a associação de variáveis demográficas, clínicas e laboratoriais associadas com a presença de fibrose hepática significante (F?2) e cirrose por Fibroscan® neste grupo de pacientes; 4- Avaliar o papel dos biomarcadores CK-18 e FGF-21 e polimorfismos nos genes PNPLA3 e FGF-21 para predição de DGHNA, fibrose significante e cirrose. Métodos: Estudo longitudinal no Ambulatório de Diabetes da Disciplina de Endocrinologia e no Gastrocentro da Unicamp em pacientes portadores de DM2. A esteatose hepática foi avaliada por ultrassom (US). A avaliação mecânica não invasiva da fibrose foi feita pela elastografia hepática por Fibroscan® e por 2D-SWE. Foram avaliados os níveis séricos dos biomarcadores CK-18 e FGF-21. Polimorfismos do PNPLA3 (rs738409 c.444 C>G) e FGF-21 (rs499765 C>G) foram obtidos por PCR em tempo real. Valor de p < 0,05 foi considerado significante nas análises estatísticas. Resultados: Foram avaliados 306 pacientes, sendo incluídos 158. Destes, 62% (98) eram mulheres, com idade média de 61,23 anos, 90,5% (143) apresentavam hipertensão arterial e 20,9% (33) tinha doença renal crônica. A média da circunferência abdominal foi 98,96 cm e do IMC foi 30,25 kg/m2. Em relação às complicações do DM2, 60,8% (96) apresentavam retinopatia, 38,6% (61) neuropatia e 52,5% (83) nefropatia diabética. O tempo médio de DM2 foi de 18,23 anos, e mediana de HbA1C de 8,1%. Ao US, 75% (118) dos pacientes apresentavam esteatose, 11% (17) sinais de hepatopatia crônica e cinco pacientes (3%) apresentaram padrão de cirrose. Desta forma, a prevalência de DHGNA foi de 88,6% (140/158). Pelo FibroScan®, 17,3% (22) tiveram resultados sugestivos de fibrose significante/avançada (F2-F3) e 9,4% (12) de cirrose. Pelo elastografia por 2D-SWE, 13,5% (15) tiveram resultados de fibrose significante/avançada (F2-F3) e 10,9% (12) de cirrose. Não houve diferenças nas distribuições dos genótipos do PNPLA3 (p=0,6521) e do FGF-21 (p=0,8660) entre pacientes com e sem DHGNA. Na análise por regressão logística (ajustada por idade), esteve associada de maneira independente com DHGNA a presença de IMC alterado (sobrepeso e obesidade grau I, II e III, p=0.0024). Foram fatores independentemente associados à fibrose hepática significante ao FibroScan®: obesidade (OR: 2,837; IC95%: 1,043-7,719; p=0,0412), LDL (OR: 0,984; IC95%: 0,970-0,998; p=0,0212), gama GT (OR: 1,029; IC95%: 1,013-1,044; p=0,0002), e de cirrose: gama GT (OR: 1,022; IC95%: 1,008-1,036; p=0,0021) e genótipo GG do PNPLA3 (OR: 13,297; IC95%: 2,280-77,543; p=0,0040). Portadores no genótipo GG do PNPLA3, em comparação com genótipo CC, apresentaram valores mais elevados de gama GT (p=0,0336) e AST (p=0,0039), assim como resultados mais elevados de FibroScan® (p=0,0154) e 2D-SWE (p= 0,0039). Pacientes com genótipo CC do FGF-21 mostram valores mais elevados de gama GT do que os outros genótipos (p=0,0013). Não houve associação entre valores séricos de FGF-21 e CK-18 com os polimorfismos no gene PNPLA3 e FGF-21. Conclusões: DHGNA apresenta alta prevalência em pacientes com DM2, sendo que mais de um quarto dos acometidos apresenta fibrose significante / avançada. O PNPLA3 apresenta associação com fibrose nesta população, porém o papel dos níveis séricos de FGF-21 e dos seus polimorfismos ainda precisam ser elucidadosAbstract: Introduction: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with obesity, cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus (DM2), also related to liver fibrosis. Recent studies have identified variants in the Patatin-like Phospholipase Domain Containing 3 (PNPLA3) gene associated with steatosis and NAFLD progression, but national data on diabetics are scarce. Furthermore, variants in the fibroblast growth factor 21 (FGF-21) gene were also associated with DGHNA in normoglycemic Chinese, but their role in diabetic Brazilians is unknown. In recent years, serum biomarkers such as cytokeratin-18 (CK-18) and FGF-21 have been developed, which can help detect NAFLD and its severity, but studies in our country with these tools are also rare or absent. Objectives: 1- Evaluate the prevalence of NAFLD and associated factors in a cohort of patients with DM2 undergoing outpatient follow-up at a tertiary health service; 2- Stage liver fibrosis in NAFLD patients through hepatic elastography by Fibroscan® and 2D-SWE; 3- Evaluate the association of demographic, clinical and laboratory variables associated with the presence of significant liver fibrosis (F?2) and cirrhosis by Fibroscan® in this group of patients; 4- Evaluate the role of CK-18 and FGF-21 biomarkers and polymorphisms in the PNPLA3 and FGF-21 genes for predicting DGHNA, significant liver fibrosis and cirrhosis. Methods: Longitudinal study at the Diabetes Outpatient Clinic of the Department of Endocrinology and at the Gastrocentro of Unicamp in patients with DM2. Liver steatosis was evaluated by ultrasound (US). Non-invasive mechanical evaluation of fibrosis was performed by hepatic elastography by Fibroscan® and by 2D-SWE. Serum levels of CK-18 and FGF-21 biomarkers were evaluated. Polymorphisms of PNPLA3 (rs738409 c.444 C>G) and FGF-21 (rs499765 C>G) were obtained by real-time PCR. A p value < 0.05 was considered significant in the statistical analyses. Results: 306 patients were evaluated and 158 were included. Of these, 62% (98) were women, with a mean age of 61.23 years, 90.5% (143) had arterial hypertension and 20.9% (33) had chronic kidney disease. The mean waist circumference was 98.96 cm and the BMI was 30.25 kg/m2. Regarding DM2 complications, 60.8% (96) had retinopathy, 38.6% (61) neuropathy and 52.5% (83) diabetic nephropathy. The mean duration of DM2 was 18.23 years, and the median of HbA1C was 8.1%. At US, 75% (118) of the patients had steatosis, 11% (17) had signs of chronic liver disease, and five patients (3%) had a pattern of cirrhosis. Thus, the prevalence of NAFLD was 88.6% (140/158). By FibroScan®, 17.3% (22) had results suggestive of significant/advanced fibrosis (F2-F3) and 9.4% (12) of cirrhosis. By 2D-SWE elastography, 13.5% (15) had significant/advanced fibrosis and 10.9% (12) cirrhosis. There were no differences in the distributions of PNPLA3 (p=0.6521) and FGF-21 (p=0.8660) genotypes between patients with and without NAFLD. In the logistic regression analysis (adjusted for age), the presence of altered BMI (overweight and obesity grade I, II and III, p=0.0024) was independently associated with NAFLD. Factors independently associated with significant liver fibrosis by FibroScan® were: obesity (OR: 2.837; CI 95%: 1.043-7.719; p=0.0412), LDL (OR: 0.984; CI 95%: 0.970-0.998; p=0.0212), GT gamma (OR: 1.029; CI 95%: 1.013-1.044; p=0.0002), and cirrhosis: GT gamma (OR: 1.022; CI 95%: 1.008-1.036; p=0.0021) and GG genotype of the PNPLA3 (OR: 13.297; CI 95%: 2.280-77.543; p=0.0040). Carriers of the GG genotype of PNPLA3 compared to CC genotype, had higher values of gamma GT (p=0.0336) and AST (p=0.0039), as well as higher FibroScan® results (p=0.0154) and 2D-SWE (p=0.0039). Patients with the CC genotype of FGF-21 had higher gamma GT values than the other genotypes (p=0.0013). There was no association between serum FGF-21 and CK-18 values with polymorphisms in the PNPLA3 and FGF-21 gene. Conclusions: NAFLD has a high prevalence in patients with DM2, and more than a quarter of those affected have significant / advanced liver fibrosis. PNPLA3 is associated with fibrosis in this population, but the role of serum FGF-21 levels and its polymorphisms remain to be elucidatedMestradoClínica MédicaMestra em CiênciasFAPESP2018173336[s.n.]Mazo, Daniel Ferraz de Campos, 1978-Rezende, Rosamar Eulira FontesOliveira, Claudia Pinto Marques Souza deUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Clínica MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMana, Mauy Frujuello, 1989-20212021-08-12T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (101 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1068MANA, Mauy Frujuello. Doença hepática gordurosa não alcoólica em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: fatores associados, papel dos polimorfismos PNPLA3 e FGF21 e biomarcadores séricos. 2021. 1 recurso online (101 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1068. 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