Identificação dos genes regulados pelas diferentes isoformas de HIF-3alfa : desenvolvimento de ferramenta para análise de dados tumorais

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Patroni, Fábio Malta de Sá, 1993-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641752
Resumo: Orientadores: Sandra Martha Gomes Dias, Marcelo Falsarella Carazzolle
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spelling Identificação dos genes regulados pelas diferentes isoformas de HIF-3alfa : desenvolvimento de ferramenta para análise de dados tumoraisIdentification of genes regulated by the different HIF-3alpha isoforms : tool development for tumor data analysisFator induzível por hipoxiaHipóxiaBioinformáticaRNA-seqHypoxia inducible factor familyHypoxiaBioinformaticsRNA-seqOrientadores: Sandra Martha Gomes Dias, Marcelo Falsarella CarazzolleDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Devido à sua importância na adaptação metabólica e na progressão do câncer, obter informações funcionais sobre as HIFs que venham a responder seus mecanismos de ação é de suma importância para o entendimento da doença. De especial interesse é a isoforma menos estudada, HIF-3alfa, e suas diversas variantes por splicing alternativo. Quatro das variantes (-3alfa1, -3alfa2, -3alfa3 e -3alfa9) apresentam domínio bHLH de interação ao DNA e domínio NTAD de regulação da transcrição gênica, de maneira que regulam diretamente a transcrição gênica de genes alvos. De fato, já foi demonstrado que HIF- 3?9 regula um set de genes próprios. Outras 3 isoformas (-3alfa4, -3alfa5 e 3alfa7) não apresentam o domínio bHLH ou o NTAD, podendo promover regulação não como elementos ativos, mas como supressores, tal como já provado para o gene HIF-3?4. Neste trabalho, desenvolvemos uma plataforma de análise de dados de ômicas de tecidos tumorais disponíveis pelo The Cancer Genome Atlas usando a linguagem estatística R. O programa foi chamado de GDCtools e já está disponível no GitHub (https://github.com/Facottons/GDCtools). Ele permite análises baseadas na separação de grupos de tumores de acordo com características contínuas (expressão genica, nível de isoformas, metilação, nível proteico e sobrevida) ou discretas (características clinicas e mutação), seguido de análise de expressão genica diferencial utilizando os pacotes EBSeq, DESeq2 e edgeR, acompanhado das possibilidades de análises de intersecção por diagrama de Venn e enriquecimento de vias. Além disso, é possível utilizar a análise de co-expressão, a qual correlaciona as variações de expressões de diferentes genes em um dado. De posse deste pacote e de análises extras estudamos então as diferentes isoformas do gene HIF3A. Neste estudo procuramos por isoformas diferencialmente expressas entre tecidos normais e tumorais relacionados, seguido da avaliação do impacto da expressão das mesmas no prognóstico de tumores. Nossos estudos apontaram para duas isoformas, HIF- 3alfa2 em adenocarcinoma de cólon e HIF-3alfa3 em adenocarcinoma de próstata, cuja alteração em nível de expressão indicaram piora ou melhora (respectivamente) na sobrevida livre de recidiva dos respectivos tumores e levaram ao enriquecimento de vias que podem explicar tais impactos. Desta maneira, tais isoformas têm o potencial de estarem envolvidas na progressão desses tipos tumorais e merecerem posteriores estudos em laboratório para se provar seu envolvimento nestas doençasAbstract: Because of its importance in metabolic adaptation and cancer progression, obtaining functional information about HIFs that will respond to its mechanisms of action is of paramount importance for understanding the disease. Of special interest is the less studied isoform, HIF-3alpha, and its several variants by alternative splicing. Three of the variants (-3alpha1, -3alpha3 and -3alpha9) present DNA interaction domain bHLH and NTAD domain of gene transcription regulation in a way that potentially directly regulate the gene transcription of target genes. In fact, HIF-3alpha9 has already been shown to regulate a set of genes themselves. Other 3 isoforms (-3alpha4, -3alpha5 and 3alpha7) do not present the bHLH domain or the NTAD, being able to promote regulation not as active elements, but as suppressors, as already proven for the HIF-3alpha4 gene. In this work, we developed a platform for the analysis of tumor tissue data available by The Cancer Genome Atlas using the R programming language. The program was called GDCtools and is already available on GitHub (https://github.com/Facottons/GDCtools). It allows analyses based on the separation of tumor groups according to continuous characteristics (genetic expression, level of isoforms, methylation, protein level and survival) or discrete (clinical characteristics), followed by differential gene expression analysis using the EBSeq, DESeq2 and edgeR, accompanied by the possibilities of Venn diagram intersection and pathway enrichment analysis. In addition, it is possible to use co-expression analysis, which correlates the expression variations of different genes in a given tumor and clusters them in color-labeled modules. With this package and extra analyses, we studied the different isoforms of the HIF3A gene. In this study we searched for differentially expressed isoforms between normal and tumor related tissues, followed by the evaluation of the impact of tumor expression on the tumors‘ prognosis. Our studies pointed to two isoforms, HIF-3alpha2 in colon adenocarcinoma and HIF-3alpha3 in prostatic adenocarcinoma, whose alteration in expression level indicated worsening or improvement (respectively) in relapse-free survival of the respective tumors and led to the enrichment of pathways that may explain such impacts. Thus, these isoforms have the potential to be involved in the progression of these tumor types and deserve further laboratory studies to prove their involvement in these diseasesMestradoBioinformáticaMestre em Genética e Biologia MolecularFAPESP2015/26059-7[s.n.]Dias, Sandra Martha Gomes, 1975-Carazzolle, Marcelo Falsarella, 1975-Brandão, Marcelo MendesMaschietto, MarianaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASPatroni, Fábio Malta de Sá, 1993-20192019-02-11T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (287 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641752PATRONI, Fábio Malta de Sá. Identificação dos genes regulados pelas diferentes isoformas de HIF-3alfa: desenvolvimento de ferramenta para análise de dados tumorais. 2019. 1 recurso online (287 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641752. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1165640Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-09-13T18:42:31Zoai::1165640Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2021-09-13T18:42:31Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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