Desenvolvimento de formulação farmacêutica para uso tópico : responsividade de linhagens celulares de melanoma humano = Development of pharmaceutical formulation for topical administration: responsiveness of human melanoma cell lines

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Dias, Marina Pereira, 1985-
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636187
Resumo: Orientadores: Carmen Veríssima Ferreira Halder, Karin Juliane Pelizzaro Rocha Brito
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spelling Desenvolvimento de formulação farmacêutica para uso tópico : responsividade de linhagens celulares de melanoma humano = Development of pharmaceutical formulation for topical administration: responsiveness of human melanoma cell linesDevelopment of pharmaceutical formulation for topical administration : responsiveness of human melanoma cell linesMelanomaRiboflavinaPoloxâmeroResistência a medicamentosMelanomaRiboflavinPoloxamerDrug resistanceOrientadores: Carmen Veríssima Ferreira Halder, Karin Juliane Pelizzaro Rocha BritoDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Resistência a fármacos ainda é um desafio no tratamento do câncer e tem recebido grande atenção na área do tratamento do melanoma. A descoberta de inibidores da B-RAF, como o Vemurafenibe, trouxe um grande avanço no tratamento deste tipo de tumor. No entanto, alguns pacientes desenvolvem resistência a este fármaco, após 6 meses de tratamento. Portanto, a descoberta de novas estratégias para o tratamento do melanoma se torna relevante. Neste contexto, partindo da premissa que a riboflavina irradiada apresenta atividade antimelanoma em modelos in vitro e in vivo, os principais objetivos deste estudo foram desenvolver e caracterizar formulações farmacêuticas para administração tópica da riboflavina (RF), avaliar a responsividade de queratinócitos normais e linhagens de melanoma humano ao tratamento com as formulações e investigar a influência do tratamento com as formulações na biologia de células de melanoma. Foram desenvolvidas quatro formulações a base de Pluronic® (F1, F2, F3 e F4) as quais apresentaram alta eficiência de incorporação desta vitamina e diâmetro médio micelar inferior a 32nm, o que as tornam excelentes para uso tópico. A distribuição populacional das micelas bimodal, à 25 °C, passou a uma distribuição unimodal a 32,5°C e com a incorporação da RF. Além disso, a análise calorimetria exploratória indica um aumento no ?H, apontando que esteja ocorrendo uma interação da RF com a porção correspondente ao core micelar. As formulações apresentaram temperatura de gelificação (Tgel) menor que 25 °C. No contexto de ação biológica, das quatro formulações, as formulações F1 e F2 contendo riboflavina incorporada, seguida de irradiação, apresentam menor efeito citotóxico sobre queratinócitos humanos. No entanto, foram capazes de diminuir a viabilidade das linhagens de melanoma. De forma interessante, observamos que ambas as formulações tenderam a induzir apoptose da linhagem SKMel-103 de forma mais eficiente após 24h de tratamento. Outro ponto que merece destaque foi o fato de que ambas as formulações inibiram o ciclo celular, como indicado pelo aumento da expressão da proteína p21. A formulação F3, per si, apresentou efeito tóxico para as linhagens tumorais, em especial para SKMel-29 PLX R (linhagem de melanoma resistente ao fármaco Vemurafenibe). Sob o ponto de vista molecular, o tratamento desta linhagem com a F3 promoveu inibição da autofagia, evidenciado pelo acúmulo da proteína p62, e inibição da quinase AKT. Nossos achados reforçam a ação antimelanoma da RF e indicam a aplicabilidade das formulações F1 e F2 contendo a riboflavina incorporada, no tratamento deste câncerAbstract: Drug resistance is still a challenge in the treatment of cancer and it has received great attention in the area of melanoma treatment. The discovery of B-RAF inhibitors, such as Vemurafenib, has brought a breakthrough in the treatment of this type of tumor. However, some patients develop resistance to this drug after 6 months of treatment. Therefore, the discovery of new strategies for the treatment of melanoma becomes relevant. In this context, based on the premise that irradiated riboflavin presents antimelanoma activity in in vitro and in vivo models, the main objectives of this study were to develop and characterize pharmaceutical formulations for topical administration of riboflavin (RF), to evaluate the responsiveness of normal human keratinocytes and melanoma cell lines to the treatment with the formulations and to investigate the influence of the treatment with the formulations on the melanoma biology. Four formulations based on Pluronic® (F1, F2, F3 and F4) were developed, which showed high efficiency of incorporation of RF and micellar diameter average lesser than 32nm, which make them excellent for topical administration. The bimodal distribution of the micelles population, at 25 °C, changed to a unimodal distribution at 32.5 °C, and with the incorporation of RF. In addition, the exploratory calorimetry analysis indicates an increase in ?H values, indicating that an interaction of the RF is occurring with the micellar core. The formulations had a gel temperature (T gel) lower than 25°C. In the context of the biological action, among the four formulations, the formulations F1 and F2 containing riboflavin incorporated, followed by irradiation, displayed low cytotoxic effect on human keratinocytes. However, they were able to decrease the viability of melanoma cell lines. Interestingly, both formulations tended to induce apoptosis of the SKMel-103 cells more efficiently, after 24 h of treatment. Another important finding was the fact that both formulations inhibited the cell cycle progression, as indicated by the increased expression of the p21 protein. F3 formulation, without riboflavin, presented a toxic effect on the tumor cell lines, especially for SKMel- 29 PLX - R (Vemurafenib resistant melanoma). From a molecular point of view, the treatment of this cell line with F3 promoted inhibition of autophagy, evidenced by the accumulation of p62 protein, and inhibition of AKT kinase. Our findings reinforce the antimelanoma action of RF and indicate the applicability of the F1 and F2 formulations containing incorporated riboflavin in the treatment of this cancerMestradoBioquímicaMestra em Biologia Funcional e MolecularFAPESP2015/01138-1[s.n.]Ferreira, Carmen Veríssima, 1969-Pelizzaro-Rocha, Karin Juliane, 1985-Maria-Engler, Silvya StuchiVieira Junior, AdairUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Funcional e MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASDias, Marina Pereira, 1985-20172017-03-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (138 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636187DIAS, Marina Pereira. Desenvolvimento de formulação farmacêutica para uso tópico: responsividade de linhagens celulares de melanoma humano = Development of pharmaceutical formulation for topical administration: responsiveness of human melanoma cell lines. 2017. 1 recurso online (138 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636187. 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