Desenvolvimento de uma nova estratégia para inibição do vírus da Zika por meio da estimulação de microRNA endógeno

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Martins, Rhubia Silveira, 1992-
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/8230
Resumo: Orientador: Marcio Chaim Bajgelman
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spelling Desenvolvimento de uma nova estratégia para inibição do vírus da Zika por meio da estimulação de microRNA endógenoDevelopment of a novel strategy for Zika virus inhibition through endogenous microRNA stimulationMicroRNAsZika virusMicroRNAZika virusOrientador: Marcio Chaim BajgelmanTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências FarmacêuticasResumo: A infecção viral pelo vírus da ZIKA pode resultar em malformações congênitas e neuropatias em recém-nascidos. A última epidemia, acometeu mais de 80 países, entretanto, apesar dos esforços da comunidade científica ainda não existem vacinas ou fármacos antivirais aprovados para uso clínico. A hipótese estudada neste trabalho se baseou na possibilidade de inibir a infecção e replicação viral por meio da estimulação de microRNAs endógenos, que têm como alvo o genoma de RNA positivo do vírus da ZIKA. Dessa forma, inicialmente escolhemos candidatos de microRNA com atividade antiviral utilizando um algoritmo computacional. Estes candidatos foram clonados em vetores lentivirais e utilizados para o estabelecimento de linhagens celulares VERO superexpressando os candidatos de microRNAs humanos. Estas linhagens foram desafiadas com a infecção pelo vírus da ZIKA, de uma cepa brasileira, revelando que 12 candidatos de microRNA apresentaram redução em mais de 50% do efeito citopático e título viral. Numa segunda etapa de nosso trabalho, investigamos a possibilidade de utilizar fármacos para modular candidatos de microRNA endógenos, em células humanas, com objetivo de inibir a infecção e replicação do vírus da ZIKA. Para isso, utilizamos uma plataforma de biologia computacional para escolha de fármacos com potencial de estimular microRNAs com atividade antiviral. Os fármacos candidatos foram testados em cultura de células humanas infectadas com vírus da Zika, verificando a inibição de mais de 90% da atividade viral. Dessa forma, os resultados deste trabalho demostraram a possibilidade de desenvolver uma nova estratégia antiviral baseada na modulação de mecanismos endógenos da via de RNA de interferência por microRNA endógeno para inibir a infecção e replicação do vírus da ZIKA. Esta nova estratégia também poderá ser explorada para outros vírus de genoma de RNA positivoAbstract: Viral infection of ZIKA virus can result in birth defects and neuropathies in newborns.. The last epidemic reached more than 80 countries and despite scientific efforts there are no vaccines or antiviral drugs approved for clinical use. The hypothesis studied in this work was based on the possibility of inhibiting viral infection and replication through the stimulation of endogenous microRNAs, which target the positive RNA genome of the ZIKA virus. Therefore we initially chose microRNA candidates that interact with the viral genome using a computational algorithm. These candidates were cloned into lentiviral vectors and used to establish VERO cell lines overexpressing human microRNA candidates. These strains were challenged with infection by a Brazilian strain of ZIKA virus revealing that 12 microRNAs showed a reduction of more than 50% in the cytopathic effect and viral titer. In a second stage of our work we investigated the possibility of using drugs to modulate endogenous microRNA candidates, in human cells, with the aim of inhibiting the infection and replication of the ZIKA virus. For this, we use a computational biology platform to choose drugs with the potential to stimulate microRNAs with antiviral activity. Candidate drugs were tested in cultured human cells infected with Zika virus, verifying the inhibition of more than 90% of viral activity. Thus, the results of this work demonstrate the possibility of developing a new antiviral strategy based on the modulation of endogenous mechanisms of the interference RNA pathway by endogenous microRNA to inhibit the infection and replication of the ZIKA virus. This new strategy could also be explored for other viruses with a positive RNA genomeDoutoradoCiências Farmacêuticas - Insumos Farmacêuticos Naturais, Biotecnológicos e SintéticosDoutora em CiênciasCNPQ440379/2016-4CAPES001[s.n.]Bajgelman, Marcio Chaim, 1973-Arns, Clarice WeisGeraldo, Murilo VieiraCunha, Larissa Dias daCoelho, Luiz Felipe LeomilUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências FarmacêuticasPrograma de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMartins, Rhubia Silveira, 1992-20232023-02-08T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (104 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/8230MARTINS, Rhubia Silveira. Desenvolvimento de uma nova estratégia para inibição do vírus da Zika por meio da estimulação de microRNA endógeno. 2023. 1 recurso online (104 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/8230. 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