Efeito dos glicosaminoglicanos : heparina, heparina de baixo peso molecular e Dermatan sulfato na trombose arterial e na formação da camada neoíntima em camundongos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Sielski, Micheli Severo, 1989-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638939
Resumo: Orientador: Cristina Pontes Vicente
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spelling Efeito dos glicosaminoglicanos : heparina, heparina de baixo peso molecular e Dermatan sulfato na trombose arterial e na formação da camada neoíntima em camundongosEffect of glycosaminoglycans : heparin, low molecular weight heparin and Dermatan sulfate in arterial thrombosis and neointimal layer formation in miceTrombose arterialGlicosaminoglicanosDermatan sulfatoNeoíntimaArterial thrombosisGlycosaminoglycansDermatan sulfateNeointimaOrientador: Cristina Pontes VicenteTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: As doenças cardiovasculares são umas das principais causas de morte do mundo atual, sendo o infarto do miocárdio e o acidente vascular cerebral, relacionados ao maior número destas mortes e tem a trombose arterial como doença subjacente. A trombose arterial é caracterizada pela formação de um coágulo no lúmen do vaso em decorrência a uma ativação ou ruptura endotelial. Após a formação do trombo ocorre o remodelamento do vaso podendo resultar na proliferação exacerbada das células musculares lisas (CML) com consequente formação da camada neoíntima e reestenose do vaso. Os principais tratamentos para a trombose envolvem a ação de anticoagulantes como a heparina não fracionada (HNF) e a heparina de baixo peso molecular (HBPM), estes são glicosaminoglicanos (GAGs) que inibem a cascata de coagulação, mas apresentam algumas limitações em sua utilização. Desta forma é necessário o estudo de tratamentos alternativos, como o uso do Dermatan sulfato (DS) que atua como anticoagulante e vem sendo estudado como tratamento alternativo. Nosso objetivo é comparar o efeito da HNF, HBPM e do DS, na proliferação e migração das CML isoladas de aorta de camundongos, e verificar o efeito dos mesmos na trombose arterial e formação da camada neoíntima em camundongos. Para tal, isolou-se as CML e testou-se in vitro sua proliferação e capacidade de migração. Foram feitas também análises in vivo, onde induziu-se a trombose na carótida com uma sonda metálica e os animais foram tratados com HNF, HBPM ou DS com 4 injeções intravenosas, 15 minutos, 12, 24 e 48 horas após lesão. Os animais foram sacrificados 3 e 21 dias após a cirurgia para análise do trombo e da camada neoíntima. Como resultados, observamos que todos os GAGs promoveram uma diminuição na proliferação das CML, quando tratadas por 24 horas, mas não alteram a migração das mesmas. Nas análises in vivo, houve uma diminuição na área do trombo em todos os grupos tratados em relação ao grupo controle, sendo que a HBPM e o DS apresentaram valores similares. Verificamos a resposta inflamatória dos vasos 3 dias após a lesão nos diferentes tratamentos, verificou-se uma diminuição das células marcadas com Ly6G e CD11b, nos grupos tratados com HNF e DS. Para a molécula de adesão ICAM-1, o grupo tratado com DS, apresentou diminuição na expressão desta proteína. O DS também diminuiu a expressão de da MMP-2 latente e ativa e a HNF diminuiu a MMP-2 ativa. Na formação da camada neoíntima, 21 após a lesão, ocorreu uma diminuição significativa nos grupos tratados com HNF e DS em relação aos grupos controle e com HBPM. Nós concluímos que todos os GAGs diminuíram a área de trombo. E os tratamentos com HNF e DS, diminuíram as células inflamatórias e expressão da MMP-2 ativa, 3 dias após a lesão e reduziram camada neoíntima. Embora o DS apresente uma menor atividade anticoagulante em relação a HNF e HBPM, ele demostrou boa resposta anti-inflamatória e diminuição da camada neoíntima, demonstrando que pode ser utilizado como um tratamento coadjuvante no tratamento da trombose arterial e recuperação do vasoAbstract: Cardiovascular diseases are one of the leading causes of death in the world nowadays. Myocardial infarction and stroke are the main causes of these deaths, and arterial thrombosis is one of their principal underlying diseases. Arterial thrombosis is characterized by the obstruction of the artery lumen by the formation of a clot, which occurs in response to an endothelial injury or activation. After the formation of the thrombus, remodeling of the vessel occurs, which may result in the exacerbated proliferation of smooth muscle cells (SMC) with consequent formation of the neointimal layer and restenosis of the vessel. The main treatments for thrombosis involve the action of anticoagulants such as unfractionated heparin (UFH) and low molecular weight heparin (LMWH), these are glycosaminoglycans (GAGs) that inhibit the coagulation cascade but have some limitations in their use. Thus, it is necessary to study alternative treatments, such as the use of Dermatan sulfate (DS), which acts as an anticoagulant and has been studied as an alternative anticoagulant treatment. The objective of our study is to evaluate and compare the effect of UFH, LMWH and DS on smooth muscle cell (SMC) proliferation and migration in vitro, and in arterial thrombosis and neointimal layer in mice. For this purpose, SMC were isolated and their proliferation and migration capacity were tested in vitro. In the in vivo analyzes, carotid thrombosis was induced with a metal probe and the animals were treated with UFH, LMWH or DS with 4 intravenous injections, 15 minutes, 12, 24 and 48 hours after injury. The animals were sacrificed 3 and 21 days after surgery for analysis of the thrombus and neointimal layer. As results, we observed that all GAGs decreased SMC proliferation in vitro and there was no difference in cell migration after 24 hours of treatments. In animals submitted to arterial injury, we observed a decrease in thrombus area in all treated groups when compared to controls, with LMWH and DS with similar values. We observed a decrease in the presence of Ly6G e CD11b positive cells, that are the main markers of inflammatory cells in the UFH and DS. For the adhesion molecule ICAM-1, the group treated with DS showed a decrease in the expression of this protein. DS also decreased the expression of latent and active MMP-2 and UFH decreased active MMP-2. In the formation of the neointimal layer, 21 after the injury, there was a significant decrease in the groups treated with UFH and DS compared to the control and LMWH groups. We conclude that all GAGs have reduced the thrombus area, and the treatments with UFH and DS, decreased the inflammatory cells and expression of active MMP-2, 3 days after the injury and reduced the neointimal layer. Although DS has a lower anticoagulant activity in relation to UFH and LMWH, it has shown a good anti-inflammatory response and decreased neointimal layer, demonstrating that it can be used as an adjunct treatment in the treatment of arterial thrombosis and vessel recoveryDoutoradoBiologia CelularDoutora em Biologia Celular e EstruturalCAPESCNPQ168696/2017-7[s.n.]Vicente, Cristina Pontes, 1965-Pavão, Mauro Sergio GonçalvesGodoy, Juliana Aparecida Preto deDelbin, Maria AndréiaOliveira, Silvia Borges Pimentel deUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e EstruturalUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSielski, Micheli Severo, 1989-20192019-12-12T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (122 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638939SIELSKI, Micheli Severo. Efeito dos glicosaminoglicanos: heparina, heparina de baixo peso molecular e Dermatan sulfato na trombose arterial e na formação da camada neoíntima em camundongos. 2019. 1 recurso online (122 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638939. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1128907Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-06-19T15:05:50Zoai::1128907Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2020-06-19T15:05:50Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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