Identificação de mutações funcionalmente associadas ao mutante IL7R'alfa' na LLA-T : Identification of mutations functionally associated with IL7R'alpha' mutant in T-ALL

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Rodrigues, Gisele Olinto Libanio, 1981-
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635596
Resumo: Orientador: José Andrés Yunes
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Entretanto alguns casos ainda recaem durante a terapia ou dentro dos primeiros dois anos após o tratamento da doença e eventualmente vão a óbito. Avanços metodológicos permitiram maior entendimento das alterações genéticas subjacentes à LLA-T. A sinalização mediada por IL7/IL7R é essencial para a homeostase e o desenvolvimento normal dos precursores de células T. Cerca de 10% dos pacientes com LLA-T pediátrica, apresentam mutações na cadeia alfa do receptor para a interleucina 7 (IL7R'alfa'), que levam à ativação constitutiva desta proteína e consequentemente à proliferação descontrolada destas células. Algumas alterações genéticas constituem importantes fatores para iniciar a leucemia, mas em muitos casos estas alterações são insuficientes para formar um fenótipo leucêmico completo, sugerindo a necessidade de mutações oncogênicas colaborativas. Com o objetivo de identificar possíveis mutações colaborativas ao IL7R oncogênico, nós investigamos o perfil mutacional de nove casos de LLA-T pediátrica com IL7R mutante, através do sequenciamento do exoma e microarranjo de SNP/CNV utilizando amostras pareadas Diagnóstico x Remissão. Os resultados demonstram associação estatisticamente significativa entre IL7R mutado e alterações no gene PHF6, sugerindo que esses dois genes devem contribuir para LLA-T de forma colaborativa. Alterações na via de sinalização WNT também foi evidenciada como uma via potencialmente colaborativa ao IL7R oncogênico. Além disso, a pseudo-quinase SGK223 está sendo descrita neste trabalho pela a primeira vez como gene potencialmente implicado no desenvolvimento da LLA-T pelo menos nos casos portadores do IL7R mutante. Juntos os resultados fornecem entendimento sobre o panorama de alterações genéticas dos casos de LLA-T portadores da mutação IL7RAbstract: A leucemia linfóide aguda de células T (LLA-T) é uma malignidade derivada da transformação de precursores linfoblásticos e representa de 10 a 15% dos casos de LLA infantil. O paciente com LLA-T tende a apresentar-se ao diagnóstico com uma contagem muito alta de blastos circulantes, massa mediastinal e envolvimento do sistema nervoso central. O prognóstico das crianças e adolescentes com LLA-T tem melhorado muito nos últimos anos. Entretanto alguns casos ainda recaem durante a terapia ou dentro dos primeiros dois anos após o tratamento da doença e eventualmente vão a óbito. Avanços metodológicos permitiram maior entendimento das alterações genéticas subjacentes à LLA-T. A sinalização mediada por IL7/IL7R é essencial para a homeostase e o desenvolvimento normal dos precursores de células T. Cerca de 10% dos pacientes com LLA-T pediátrica, apresentam mutações na cadeia alfa do receptor para a interleucina 7 (IL7R'alpha'), que levam à ativação constitutiva desta proteína e consequentemente à proliferação descontrolada destas células. Algumas alterações genéticas constituem importantes fatores para iniciar a leucemia, mas em muitos casos estas alterações são insuficientes para formar um fenótipo leucêmico completo, sugerindo a necessidade de mutações oncogênicas colaborativas. Com o objetivo de identificar possíveis mutações colaborativas ao IL7R oncogênico, nós investigamos o perfil mutacional de nove casos de LLA-T pediátrica com IL7R mutante, através do sequenciamento do exoma e microarranjo de SNP/CNV utilizando amostras pareadas Diagnóstico x Remissão. Os resultados demonstram associação estatisticamente significativa entre IL7R mutado e alterações no gene PHF6, sugerindo que esses dois genes devem contribuir para LLA-T de forma colaborativa. 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Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASRodrigues, Gisele Olinto Libanio, 1981-20172017-10-09T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (171 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635596RODRIGUES, Gisele Olinto Libanio. Identificação de mutações funcionalmente associadas ao mutante IL7R'alfa' na LLA-T: Identification of mutations functionally associated with IL7R'alpha' mutant in T-ALL. 2017. 1 recurso online (171 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635596. 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