Arquitetura, interações e análise genômica das Mur ligases

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Shirakawa, Karina Tamie, 1993-
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/17449
Resumo: Orientador: Andréa Dessen de Souza e Silva
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spelling Arquitetura, interações e análise genômica das Mur ligasesArchitecture, interactions and genomic analyses of Mur ligasesPeptidoglicanoLigasesParede celular bacterianaFarmacorresistência bacterianaProteínas de bactériasInteração proteína-proteínaPeptidoglycanLigasesBacterial cell wallsDrug resistance, BacterialBacterial proteinsProtein-protein interactionsOrientador: Andréa Dessen de Souza e SilvaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: O peptidoglicano (PG) é um componente essencial da parede celular bacteriana, e por isso tem sido um dos principais alvos para a produção de antibióticos, desde a implementação da penicilina. As Mur ligases (MurC, MurD, MurE e MurF) são responsáveis pela etapa inicial da biossíntese do PG no citoplasma, e devido as suas características similares e seu envolvimento em um possível subcomplexo citoplasmático, essas enzimas têm sido extensivamente estudadas para o desenvolvimento de novos agentes antibacterianos. Na maioria das bactérias, as Mur ligases são expressas de forma isolada, como no caso de Streptococcus pneumoniae; porém, em algumas espécies certos genes mur são fusionados, como a fusão murEmurF em Bordetella pertussis. Desta forma, este trabalho teve como objetivo analisar as interações e isolar um complexo Mur de dois patógenos humanos, S. pneumoniae (Gram-positiva) e B. pertussis (Gram-negativa). Utilizando diferentes técnicas, foi demonstrada a interação transiente entre as Mur ligases tanto de S. pneumoniae quanto de B. pertussis, apresentando os primeiros indícios dessa interação em B. pertussis. Análises de bioinformática revelaram a existência de diferentes fusões das proteínas Mur, sendo MurE-MurF a mais abundante encontrada. Essas fusões Mur apresentam dois tipos de arquitetura em potencial: com um linker conectando as proteínas, ou com as proteínas justapostas conectadas por suas extremidades C e N-terminal. Nesta tese foi descrita a primeira estrutura de uma fusão MurE-MurF de B. pertussis, a qual apresenta uma estrutura peculiar não-predita pelos bancos de dados, representando uma sub-arquitetura das fusões Mur justapostas. Além disso, identificamos resíduos importantes envolvidos na interação entre MurE e MurF em MurE-MurF, que parece ter um certo grau de conservação nas demais fusões MurE-MurF e nas proteínas isoladas. Essa tese fornece importantes avanços na compreensão da interação entre essas enzimas, e na formação do subcomplexo citoplasmático do PG, que podem auxiliar nos estudos e elaboração de inibidores almejando as Mur ligasesAbstract: The peptidoglycan (PG) is an essential component of the bacterial cell wall, and thus has been one of the main targets for the development of antibiotics since the implementation of penicillin. Mur ligases (MurC, MurD, MurE and MurF) are responsible for the initial steps of PG biosynthesis in the cytoplasm, and due to their similar characteristics and their involvement in a possible cytoplasmic subcomplex, they have been extensively studied as targets for the development of new antibacterial agents. In most bacteria, Mur ligases are expressed in isolated form, as in the case of Streptococcus pneumoniae; however, in some species these enzymes are fused as is the case of murEmurF fusion in Bordetella pertussis. This work aimed to analyze the interactions and isolate a Mur complex from two human pathogens, S. pneumoniae (Gram-positive) and B. pertussis (Gram-negative). We demonstrated the transient interaction between Mur ligases from both S. pneumoniae and B. pertussis using different techniques, presenting the first evidence of this interaction in B. pertussis. Bioinformatics analyses revealed the existence of different Mur fusions, with MurE-MurF being the most abundant one found. These Mur fusions are predicted to have two architectures: with a linker connecting the proteins, or with the proteins juxtaposed connected by their C and N-terminal ends. In this thesis, we describe the first structure of a MurE-MurF fusion from B. pertussis, which displays a particular structure that was not predicted by the databases, representing a sub-architecture of juxtaposed Mur fusions. Furthermore, we identified key residues involved in the interaction between MurE and MurF in MurE-MurF, which display conservation in other MurE-MurF fusions and in the isolated proteins. These results provide important advances in the understanding of the interaction between Mur ligases and in the formation of the cytoplasmatic subcomplex of the PG, which can assist in the studies and development of inhibitors targeting these proteinsAbertoDoutoradoMicrobiologiaDoutora em Genética e Biologia MolecularFAPESP2020/01286-9 FAPESP; 2018/16346-7; 2017/12436-9CNPQ163254/2018-4[s.n.]Dessen, Andréa, 1964-Giuseppe, Priscila Oliveira deDias, Marcio Vinicius BertacineZeri, Ana Carolina de MattosSchechtman, DeborahUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASShirakawa, Karina Tamie, 1993-20232024-01-31T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (157 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/17449SHIRAKAWA, Karina Tamie. Arquitetura, interações e análise genômica das Mur ligases. 2023. 1 recurso online (157 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/17449. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1384674Cover: https://repositorio.unicamp.br/capa/capa?codigo=1384674porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-05-15T14:14:38Zoai::1384674Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2024-05-15T14:14:38Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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