Avaliação da autofagia hipotalâmica em resposta ao tratamento com ácido graxo in vitro e in vivo : relação com vias inflamatórias = Neuronal autophagy modulation in response to fatty acids in vitro and in vivo : relationship with inflammatory pathways

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Reginato, Andressa, 1990-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640198
Resumo: Orientadores: Marciane Milanski Ferreira, Adriana Souza Torsoni
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Neste trabalho, o nosso objetivo foi investigar a relação entre lipídeos e modulação de autofagia neuronal. Para tanto, inicialmente utilizamos modelo de exposição aguda a dieta hiperlipídica (HFD) durante 1 e 3 dias. Nessas condições encontramos que a dieta é capaz de alterar parâmetros metabólicos e inflamatórios dos camundongos, associados a alterações na expressão gênica de marcadores de autofagia no tecido hipotalâmico. Apesar disso, a atividade global de autofagia parece estar preservada, visto que não foi possível observar diferença estatística no conteúdo proteico de importantes marcadores do processo em relação ao controle. Avaliamos também o efeito do uso intracerebroventricular (i.c.v) de palmitato (PA), importante ácido graxo saturado. Novamente, encontramos apenas alterações na expressão gênica dos marcadores de autofagia. Finalmente, em cultura de neurônios hipotalâmicos imortalizados que expressam Npy/AgRP, encontramos que o PA caracterizou-se como importante indutor da atividade de autofagia, associado a perturbações na viabilidade celular. Interessantemente, não houve indução no processo autofágico quando utilizamos uma mistura de ácidos graxos contendo representantes saturados e insaturados. Além disso, o ácido graxo palmitoleico (PO), importante ácido graxo insaturado que possui o mesmo número de carbonos do que o palmitato, foi capaz de diminuir a atividade de autofagia nos neurônios. Ao realizar um co-tratamento entre PA combinado com PO, encontramos que a autofagia induzida em resposta ao PA foi atenuada. O mesmo efeito foi encontrado quando realizamos o pré-tratamento com a droga miriocina, importante inibidor da síntese de de novo ceramidas. Avaliamos também a influência da via de TLR4 na indução de autofagia em resposta ao PA por meio do bloqueio do receptor pelo uso da droga TAK242. Encontramos que nessas condições o PA permaneceu induzindo a autofagia, independente do uso ou não da droga. Assim, concluímos nesse projeto que o grau de saturação da cadeia de ácidos graxos parece ser responsável por diferentes perfis de modulação de autofagia neuronal, sendo que a síntese de de novo ceramidas parece ser importante alvo promissor relacionado a ativação de autofagia em resposta ao palmitato. O estabelecimento da relação entre lipídios dietéticos e modulação de autofagia em neurônios que controlam a ingestão alimentar pode representar importante passo na identificação de alvos terapêuticos para o controle da obesidade, importante problema de saúde pública da atualidadeAbstract: Autophagy is a lysosomal degradation pathway that helps cells to sustain viability by degrading, for example, senescent organelles and protein aggregates. Alterations in autophagy activity in the hypothalamus tissue seems to disrupt energy balance control as well as impairing neuronal activity. In this work, our objective was to investigate the relationship between lipids and neuronal autophagy modulation. Therefore, we initially used an acute exposure model by feeding animals with high fat diet (HFD) for 1 and 3 days. Under these conditions we found that the diet is capable of altering metabolic and inflammatory parameters of mice, associated with alterations in gene expression of autophagy markers in hypothalamic tissue. Nevertheless, the global autophagy activity seems to be preserved, since it was not possible to observe statistical difference in the protein content of important process markers. We also evaluated the effect of palmitate (PA) intracerebroventricular (i.c.v) treatment, an important saturated fatty acid. Again, we found only alterations in gene expression of autophagy markers. Finally, using culture of immortalized hypothalamic neurons expressing Npy / AgRP, we found that palmitate was characterized as an important inducer of autophagy activity, associated with disturbances in cell viability. Interestingly, there was no induction in the autophagic process when we used a mixture containing saturated and unsaturated fatty acids. In addition, palmitoleic (PO) fatty acid, an important unsaturated fatty acid that has the same number of carbons as PA, was able to decrease autophagy activity in neurons. When we performed a co-treatment between PA combined with PO, we found that the PA-induced autophagy was attenuated. The same effect was found when we pretreated the neurons with the drug miriocin, an important inhibitor of de novo ceramide synthesis. We also evaluated the influence of the TLR4 pathway on induction of autophagy in response to PA by blocking the receptor with the comercial drug TAK242. We found that under these conditions, PA remained inducing autophagy. Thus, we conclude in this project that the saturation of lipids chain seems to be responsible for different neuronal autophagy modulation profiles with and ceramide synthesis being an important promising target. The establishment of the relationship between dietary lipids and autophagy modulation in neurons that control food intake may represent an important step in identifying therapeutic targets for obesity control, an important public health problem in our societyDoutoradoNutriçãoDoutora em Ciências da Nutrição e do Esporte e MetabolismoFAPESP2015257106[s.n.]Milanski, Marciane, 1972-Torsoni, Adriana Souza, 1973-Luchessi, Augusto DucatiSimabuco, Fernando MoreiraThieme, KarinaLatorraca, Márcia QueirozUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências AplicadasPrograma de Pós-Graduação em Ciências da Nutrição e do Esporte e MetabolismoUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASReginato, Andressa, 1990-20192019-10-14T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online ( 78 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640198REGINATO, Andressa. Avaliação da autofagia hipotalâmica em resposta ao tratamento com ácido graxo in vitro e in vivo: relação com vias inflamatórias = Neuronal autophagy modulation in response to fatty acids in vitro and in vivo : relationship with inflammatory pathways. 2019. 1 recurso online ( 78 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Aplicadas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640198. 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