Desenvolvimento de método para determinação de N-nitrosaminas em comprimidos de losartana potássica por LC-UHPLC-MS/MS

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Aglio, Tharcilla de Castro, 1991-
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/17616
Resumo: Orientador: Susanne Rath
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O nitrito de sódio e aminas secundárias ou terciárias são precursores fundamentais na formação dessas substâncias, presentes em solventes, reagentes, água, matérias-primas e embalagens. A formação pode ocorrer durante a fabricação ou armazenamento do medicamento. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar um método para a determinação de N-nitrosaminas em medicamentos contendo o insumo farmacêutico ativo (IFA) losartana, utilizando a cromatografia líquida bidimensional associada à espectrometria de massas sequencial (LC-UHPLC-MS/MS). O preparo das amostras adotado consistiu em diluir 500 mg do medicamento em 5 mL de água:metanol 90:10 (v/v), proporcionando uma abordagem prática e eficiente para a quantificação rápida de N-nitrosaminas em medicamentos. Para a separação cromatográfica, utilizou-se uma coluna Atlantis® T3 (3 µm) na primeira dimensão e uma coluna de fase reversa Acquity UPLC® HSS T3 (1,8 µm) na segunda dimensão. A amostra (200 µL) foi carregada com uma fase móvel de água:metanol 95:5 v/v a uma vazão de 1,25 mL min-1 por 0,90 min. A fase móvel de eluição e separação cromatográfica na segunda dimensão foi uma mistura de 0,1% de ácido fórmico em água:metanol com gradiente de eluição. A interface foi uma fonte de APCI operando no modo positivo e a quantificação no MS/MS foi realizada no modo de reações selecionadas. A LC-UHPLC-MS/MS demonstrou ser uma abordagem promissora para quantificar N-nitrosaminas em medicamentos. Essa técnica possibilita a quantificação de baixas concentrações (ng g-1) dessas substâncias em matrizes com altas concentrações (mg g-1) de um IFA, como no caso da losartana. O método foi validado para quantificação de NDMA, NDEA, NEIPA e NMBA, demonstrando-se seletivo, linear, preciso e exato, em conformidade com a legislação. Além disso, a técnica possibilitou a quantificação das N-nitrosaminas em medicamentos abaixo dos limites permitidos pela ANVISA, sendo 1,6 vezes inferior para NDEA e NEIPA, e cerca de 6 vezes menor para NDMA e NMBA, conforme o Guia nº 50/2021Abstract: Recently, N-nitrosamines have been detected in medications belonging to the class of sartans, notably valsartan and losartan. Among the main identified N-nitrosamines are N-nitrosodimethylamine (NDMA), N-nitrosodiethylamine (NDEA), N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid (NMBA), and N-nitrosoethylisopropylamine (NEIPA). The presence of these impurities in various medications has impacted the global pharmaceutical market, triggering regulatory reviews, as N-nitrosamines are recognized for their mutagenic and carcinogenic properties. Sodium nitrite and secondary or tertiary amines are fundamental precursors in the formation of these substances, found in solvents, reagents, water, raw materials, and packaging. Formation can occur during the manufacturing or storage of the medications. The objective of this study was to develop and validate a method for the determination of N-nitrosamines in medications containing the active pharmaceutical ingredient (API) losartan, using bidimensional liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (LC-UHPLC-MS/MS). The sample preparation involved diluting 500 mg of the medication in 5 mL of water:methanol 90:10 (v/v), providing a practical and efficient approach for the rapid quantification of N-nitrosamines in medications. For chromatographic separation, an Atlantis® T3 column (3 µm) was used in the first dimension, and an Acquity UPLC® HSS T3 reverse-phase column (1.8 µm) was used in the second dimension. The sample (200 µL) was loaded with a mobile phase of water:methanol 95:5 v/v at a flow rate of 1.25 mL min-1 for 0.90 min. The mobile phase for elution and chromatographic separation in the second dimension was a mixture of 0.1% formic acid in water:methanol with a gradient elution. The interface was an APCI source operating in positive mode, and quantification in MS/MS was performed in selected reaction monitoring mode. Bidimensional chromatography coupled with tandem mass spectrometry proved to be a promising approach for quantifying N-nitrosamines in medications. This technique allows for the quantification of low concentrations (ng g-1) of these substances in matrices with high concentrations (mg g-1) of an API, such as losartan. The method was validated for the quantification of NDMA, NDEA, NEIPA, and NMBA, demonstrating selectivity, linearity, precision, and accuracy in compliance with regulations. Additionally, the technique enabled the quantification of N-nitrosamines in medications below the limits allowed by ANVISA, being 1.6 times lower for NDEA and NEIPA, and approximately 6 times lower for NDMA and NMBA, according to Guide No. 50/2021AbertoMestradoQuímica AnalíticaMestra em QuímicaFAPESP2021/0323-9CAPES88887.619586/2021-00[s.n.]Rath, Susanne, 1962-Raimundo Júnior, Ivo MiltonMartins, IsaritaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASAglio, Tharcilla de Castro, 1991-20242024-01-29T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (123 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/17616AGLIO, Tharcilla de Castro. Desenvolvimento de método para determinação de N-nitrosaminas em comprimidos de losartana potássica por LC-UHPLC-MS/MS. 2024. 1 recurso online (123 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/17616. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1385419Cover: https://repositorio.unicamp.br/capa/capa?codigo=1385419Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-05-22T14:06:08Zoai::1385419Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2024-05-22T14:06:08Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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