Lidocaina lipossomal produzida em processo escalonavel : formulação, caracterização e testes biologicos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Almeida, Ana Claudia Pedreira de
Data de Publicação: 2008
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1607274
Resumo: Orientador: Eneida de Paula
id UNICAMP-30_3fa826041b51c2a0b809e1a113b3bd5e
oai_identifier_str oai::426843
network_acronym_str UNICAMP-30
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository_id_str
spelling Lidocaina lipossomal produzida em processo escalonavel : formulação, caracterização e testes biologicosLiposomal lidocaine prepared in a scale-up procedure : formulation, characterization and biological testsLipossomosAnestesia localLiberação sustentadaLidocaínaLocal anestheticsLidocaineLiposomesDrug deliveryOrientador: Eneida de PaulaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Anestésicos locais se caracterizam pela capacidade de abolir a dor sem a perda da consciência; contudo, são moléculas pequenas facilmente redistribuídas do sítio de injeção, limitando a duração da anestesia. Uma maneira de prolongar a anestesia é encapsular os anestésicos locais com sistemas carreadores como lipossomas, que permaneçam no sítio de injeção por um tempo maior, liberando o anestésico gradualmente e diminuindo sua toxicidade sistêmica. Este trabalho teve por finalidade caracterizar físico-químicamente uma nova formulação de lidocaína lipossomal, preparada por um processo escalonável; quanto à estabilidade e toxicidade local e avaliar a eficácia da formulação in vivo, quanto ao bloqueio sensorial e efeito sobre o sistema cardiovascular, em modelos animais, em comparação com preparações comerciais de LDC, associadas ou não a vasoconstritores. Partículas sólidas foram preparadas misturando-se fosfatidilcolina de soja hidrogenada, colesterol e manitol; após secagem em spray-dryer as partículas sólidas foram ressuspensas em tampão, a pH 7,4. A LDC foi incorporada na concentração de 2%. Análises por espalhamento de luz quase elástico revelaram uma população principal de lipossomas com 292,5 nm (100 %), cujo tamanho diminuiu para 227,0 nm após a incorporação da LDC. O coeficiente de partição determinado para o anestésico neste sistema foi de 23,5 ± 7,9. Experimentos de diálise mostraram que a encapsulação nos lipossomas reduziu a taxa de liberação da LDC em relação à LDC livre, o que pode levar a um prolongamento do efeito anestésico. O processo de esterilização por calor levou a um aumento significativo na peroxidação lipídica, porém os níveis de peróxido foram inferiores a 2nM por 10 meses após a preparação. Análises de espalhamento de luz indicaram que o tamanho dos lipossomas manteve-se estável por até 8 meses, a 4oC. Os ensaios in vitro, em cultura de fibroblastos 3T3, demonstraram que a encapsulação nos lipossomas não alterou de forma significativa a toxicidade da LDC em relação à LDC livre, mas apresentou menor citotoxicidade que a lidocaína associada ao vasoconstritor. Nos ensaios in vivo, o efeito anestésico da formulação de lidocaína lipossomal foi avaliado em relação à LDC livre e LDC com vasoconstritor, nas mesmas concentrações, pelo teste de bloqueio do nervo infraorbital, em ratos. Apesar do efeito anestésico da lidocaína lipossomal 2% não ser tão prolongado quanto o da lidocaína comercial associada à epinefrina, esta se mostrou vantajosa, pois aumentou em 67% o efeito anestésico total obtido, em relação à LDC livre 2% e teve efeito equivalente ao da LDC livre 3% (p<0,05). A cardiotoxicidade foi avaliada através do eletrocardiograma (ECG), medindo-se a pressão arterial média (PAM) e a freqüência cardíaca (FC), em ratos. Os resultados mostraram que não houve alterações no ECG, com redução na FC e queda na PAM que foi 52% menor para o grupo da LDC lipossomal em relação ao uso da LDC livre (p<0,05). Em conclusão, a nova formulação de lidocaína lipossomal aumentou a duração do bloqueio nervoso sensorial com menor cardiotoxicidade, podendo promover benefícios clínicos com uma margem de segurança maior, tornando-se uma formulação promissora na busca de anestésicos mais seguros e potentesAbstract: Local anesthetics are characterized by their ability to suppress pain without losing awareness; however, these small molecules are quickly released from the site of injection, limiting the duration of anesthesia. One interesting approach to prolong anesthesia is to encapsulate local anesthetics with carrier systems as liposomes that will remain at the site of injection, gradually releasing the anesthetic and reducing its systemic toxicity. In this study we have performed the physicochemical characterization of a novel liposomal lidocaine formulation, prepared with a spray-dryer scale-up procedure, regarding its stability and local toxicity. The In vivo evaluation of the sensorial blockade and effect on the cardiovascular system caused by the formulation was essayed in animal models, in comparison to the commercially available preparation of LDC, associated or not with vasoconstrictors. Solid lipid particles were prepared mixing hydrogenated soybean phosphatidylcholine, cholesterol and mannitol; after the spray-drying process the particles were suspended in buffer at 7.4. LDC was incorporated in a 2% concentration. Laser light-scattering analysis showed a main liposome population with 292.5 nm (100%), which size slightly decreased (227.0 nm) after LDC incorporation. The partition coefficient of LDC in the system was determined as 23.5 ± 7.9. Dialysis experiments showed that encapsulation into liposomes reduced the release rate of LDC in relation to free LDC, what can take to a longer anesthetic effect. The sterilization process significantly increased lipid peroxidation, but the levels were less than 2nM up to 10 months after preparation. Light scattering analysis indicated that the size of the vesicles remained stable up to 8 months, at 4oC. In vitro essays with 3T3 fybroblasts demonstrated that encapsulation into liposomes did not significantly change the LDC toxicity in relation to free LDC, but diminished the citotoxicity in relation to the vasoconstrictor-associated LDC. In vivo essays the anesthetic effect of the liposomal lidocaine formulation was compared to that of free LDC and vasoconstrictor-associated LDC, at the same concentrations, through the infraorbital nerve blockade test in rats. Although the effect of liposomal lidocaine 2% was not comparable to that obained with lidocaine plus epinefrine, that formulation was found to be very interesting since it increased 67% the anesthetic effect in relation to free lidocaine at 2% and it was equipotent to free lidocaine 3% (p<0.05). Cardiotoxicity was evaluated through electrocardiograms (ECG), measuring the average arterial pressure (AAP) and heart rate (HR), in rats. Results showed no alterations in the ECG, but a decrease in the HR and a 52% reduction in the AAP in the liposome LDC group in comparison to the animals treated with free LDC were shown. In conclusion, the novel liposome lidocaine formulation presented here increased the sensorial nervous blockade duration and decreased the cardiotoxicity, promoting clinic benefits that include a higher drug-safety becoming a promising formulation in the search for safer and more potent anestheticsDoutoradoBioquímicaDoutor em Biologia Funcional e Molecular[s.n.]Paula, Eneida de, 1963-Garcia, José Antonio DiasPohlmann, Adriana RaffinVolpato, Maria CristinaTofoli, GiovanaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Funcional e MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASAlmeida, Ana Claudia Pedreira de20082008-06-23T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf133p. : il.(Broch.)https://hdl.handle.net/20.500.12733/1607274ALMEIDA, Ana Claudia Pedreira de. Lidocaina lipossomal produzida em processo escalonavel: formulação, caracterização e testes biologicos. 2008. 133p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1607274. Acesso em: 2 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/426843porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-02-18T05:13:21Zoai::426843Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-02-18T05:13:21Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
dc.title.none.fl_str_mv Lidocaina lipossomal produzida em processo escalonavel : formulação, caracterização e testes biologicos
Liposomal lidocaine prepared in a scale-up procedure : formulation, characterization and biological tests
title Lidocaina lipossomal produzida em processo escalonavel : formulação, caracterização e testes biologicos
spellingShingle Lidocaina lipossomal produzida em processo escalonavel : formulação, caracterização e testes biologicos
Almeida, Ana Claudia Pedreira de
Lipossomos
Anestesia local
Liberação sustentada
Lidocaína
Local anesthetics
Lidocaine
Liposomes
Drug delivery
title_short Lidocaina lipossomal produzida em processo escalonavel : formulação, caracterização e testes biologicos
title_full Lidocaina lipossomal produzida em processo escalonavel : formulação, caracterização e testes biologicos
title_fullStr Lidocaina lipossomal produzida em processo escalonavel : formulação, caracterização e testes biologicos
title_full_unstemmed Lidocaina lipossomal produzida em processo escalonavel : formulação, caracterização e testes biologicos
title_sort Lidocaina lipossomal produzida em processo escalonavel : formulação, caracterização e testes biologicos
author Almeida, Ana Claudia Pedreira de
author_facet Almeida, Ana Claudia Pedreira de
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Paula, Eneida de, 1963-
Garcia, José Antonio Dias
Pohlmann, Adriana Raffin
Volpato, Maria Cristina
Tofoli, Giovana
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
Programa de Pós-Graduação em Biologia Funcional e Molecular
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
dc.contributor.author.fl_str_mv Almeida, Ana Claudia Pedreira de
dc.subject.por.fl_str_mv Lipossomos
Anestesia local
Liberação sustentada
Lidocaína
Local anesthetics
Lidocaine
Liposomes
Drug delivery
topic Lipossomos
Anestesia local
Liberação sustentada
Lidocaína
Local anesthetics
Lidocaine
Liposomes
Drug delivery
description Orientador: Eneida de Paula
publishDate 2008
dc.date.none.fl_str_mv 2008
2008-06-23T00:00:00Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv (Broch.)
https://hdl.handle.net/20.500.12733/1607274
ALMEIDA, Ana Claudia Pedreira de. Lidocaina lipossomal produzida em processo escalonavel: formulação, caracterização e testes biologicos. 2008. 133p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1607274. Acesso em: 2 set. 2024.
identifier_str_mv (Broch.)
ALMEIDA, Ana Claudia Pedreira de. Lidocaina lipossomal produzida em processo escalonavel: formulação, caracterização e testes biologicos. 2008. 133p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1607274. Acesso em: 2 set. 2024.
url https://hdl.handle.net/20.500.12733/1607274
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/426843
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
133p. : il.
dc.publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
instname_str Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron_str UNICAMP
institution UNICAMP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.mail.fl_str_mv sbubd@unicamp.br
_version_ 1809188987470872576

Registros relacionados