Influencia da quinase de adesão focal na hipertrofia miocardica induzida por sobrecarga pressorica em camundongos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Clemente, Carolina Fernanda Manfredi Zambon, 1979-
Data de Publicação: 2008
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1607505
Resumo: Orientador: Kleber Gomes Franchini
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spelling Influencia da quinase de adesão focal na hipertrofia miocardica induzida por sobrecarga pressorica em camundongosImportance of local adhesion kinase signaling in the cardiac hypertrophy induced by pressure overload in miceHipertrofiaMiocárdioTransdução de sinal celularHypertrophyMyocardiumSignal transductionOrientador: Kleber Gomes FranchiniTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: Doenças do coração cursam frequentemente com hipertrofia do miocárdio. Estímulos mecânicos e neuro-humorais são sinalizadores críticos para o crescimento hipertrófico dos cardiomiócitos nos vários processos patológicos. Neste contexto, estudos indicam que a quinase de adesão focal (FAK), uma proteína tirosino-quinase que participa dos mecanismos de sinalização por integrinas, é uma mediadora importante do crescimento hipertrófico do ventrículo esquerdo (VE). Este estudo teve como objetivo avaliar a influência da FAK na indução da hipertrofia e na deterioração do VE induzidas por sobrecarga pressórica crônica em camundongos através de estratégia de interferência por RNA. A coarctação da aorta em camundongos induziu a hipertrofia do VE acompanhada pelo aumento da expressão e atividade da FAK no miocárdio. A infusão de siRNA específico para FAK (siRNAFAK), via veia jugular, levou ao silenciamento gênico prolongado da FAK (~70%) no VE normal e também no hipertrófico. O knockdown da FAK foi confirmado nos miócitos e fibroblastos cardíacos provenientes do VE de camundongos. O silenciamento da FAK foi acompanhado tanto da prevenção como regressão da hipertrofia do VE. A função do VE foi preservada e a taxa de sobrevivência foi maior nos camundongos tratados com siRNAFAK, apesar da persistência da sobrecarga pressórica. Estes achados foram paralelos a atenuação do crescimento hipertrófico dos cardiomiócitos e da expressão do marcador de hipertrofia ß-MHC no VE sob sobrecarga pressórica. O silenciamento da FAK também atenuou o aumento da fibrose intersticial, conteúdo de colágeno e atividade da metaloproteinase-2 (MMP-2) no VE submetido ao estímulo mecânico. Em fibroblastos extraídos de corações hipertróficos, o silenciamento da FAK foi concomitante à diminuição da expressão de MMP-2. Assim, estes dados indicam que a sinalização mediada pela FAK é necessária não apenas para o desenvolvimento, mas também para sustentar a hipertrofia em resposta a sobrecarga pressórica crônicaAbstract: Hypertrophy is a critical event in the onset of failure in chronically overloaded hearts. Mechanical stress and neurohumoral factors signaling factors have been considered the main triggering stimuli for the installation of hypertrophy in cardiac myocytes in a variety of pathological process. In this context, focal adhesion kinase (FAK), a key protein of the integrin signaling pathway, has attracted particular attention as a mediator of hypertrophy induced by increased load. This study was performed to address the influence of FAK in the pathophysiology of cardiac hypertrophy and failure induced by chronic pressure overload in mice using RNA interference methodology. Aortic constriction in mice induced left ventricle (LV) hypertrophy and increased expression and phosphorylation of FAK. Intrajugular delivery of specific small interfering RNA induced prolonged FAK silencing (~70%) in both normal and hypertrophic LVs. Studies in cardiac myocytes and fibroblasts harvested from LVs confirmed the ability of the systemically administered specific small interfering RNA to silence FAK in both cell types. Myocardial FAK silencing was accompanied by prevention, as well as reversal, of load-induced left ventricular hypertrophy. The function of LVs was preserved and the survival rate was higher in banded mice treated with small interfering RNA targeted to FAK, despite the persistent pressure overload. Further analysis indicated attenuation of cardiac myocyte hypertrophic growth and of the rise in the expression of ß-myosin heavy chain in overloaded LVs. Moreover, FAK silencing was demonstrated to attenuate the rise in the fibrosis, collagen content, and activity of matrix metalloproteinase-2 in overloaded LVs, as well as the rise of matrix metalloproteinase-2 protein expression in fibroblasts harvested from overloaded LVs. This study indicate that FAK is necessary not only to the development but also to sustain LV hypertrophy in response to chronic pressure overloadDoutoradoMedicina ExperimentalDoutor em Fisiopatologia Médica[s.n.]Franchini, Kleber Gomes, 1961-Bendhack, Lusiane MariaCarneiro, Everardo MagalhãesNadruz Junior, WilsonUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASClemente, Carolina Fernanda Manfredi Zambon, 1979-20082008-03-07T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf99f. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1607505CLEMENTE, Carolina Fernanda Manfredi Zambon. Influencia da quinase de adesão focal na hipertrofia miocardica induzida por sobrecarga pressorica em camundongos. 2008. 99f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1607505. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/429542porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-02-18T05:15:30Zoai::429542Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-02-18T05:15:30Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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