Avaliação da capacidade de regeneração hepática e sua relação com a via LIN28/let-7 na prole de camundongos submetidos à dieta hiperlipídica durante a gestação e lactação : Evaluation of the liver regeneration capacity and its relationship with LIN28/let-7 pathway in mice offspring submitted to high-fat diet during pregnancy and lactation

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Fante, Thaís de, 1990-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639692
Resumo: Orientador: Adriana Souza Torsoni
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Recentemente têm sido evidenciadas as conseqüências da sobrecarga lipídica durante períodos críticos do desenvolvimento sobre o metabolismo da prole por meio das alterações epigenéticas, contribuindo para o desenvolvimento de obesidade e suas complicações. Dentre os mecanismos epigenéticos, a modulação de microRNAs tem ganhado destaque por sua ação direta em genes alvo através da regulação pós-transcricional. A família de microRNAs let-7 foi uma das primeiras descritas e é conhecida por sua interação com proteínas envolvidas nos processos de desenvolvimento, proliferação e reparação tecidual, dentre elas LIN28. Estudos mostraram que a esteatose hepática pode ser um fator prejudicial para os processos de regeneração celular, e que a prole de mães obesas apresenta susceptibilidade ao desenvolvimento de esteatose hepática. Dessa forma, o presente estudo teve como objetivo avaliar a capacidade de regeneração hepática, tanto em animais obesos, quanto na prole de mães obesas após a cirurgia de hepatectomia parcial (PHx), buscando entender o papel da via LIN28/let-7 nesse processo. Para indução de obesidade, camundongos Swiss foram alimentados com ração ou dieta hiperlipídica, contendo 45 ou 60% do valor energético total proveniente de lipídios, por 8 semanas. Após esse período, foram submetidos ao procedimento de PHx e o tecido hepático foi coletado no momento da cirurgia (tempo 0h) e após 48 horas. No modelo de programação metabólica, camundongos Swiss fêmeas foram alimentados com ração ou dieta hiperlipídica (45%) durante os períodos de adaptação, gestação e lactação. Após desmame, a prole recebeu apenas ração até completar 56 dias de vida, onde o procedimento de PHx foi realizado. Os tecidos foram avaliados pelas técnicas de Western Blotting, qRT-PCR, citometria de fluxo e imunofluorescência, com 4 e 48 horas após a cirurgia. Os resultados apontam que animais com obesidade induzida por dieta com alto teor de lipídeos (60%) apresentam uma alteração na expressão de let-7 e Lin28 em níveis basais, além de menor taxa de sobrevivência após PHx. Ao induzir obesidade pelo consumo de dieta com menor teor lipídico (45%), encontramos indícios de prejuízo no processo proliferativo, como menor marcação para Ki67 e conteúdo protéico de Ciclina D1, porém com menor impacto na curva de sobrevivência. Ao avaliar a prole de mães obesas, encontramos que, na maior parte dos parâmetros analisados, a resposta foi semelhante à prole de mães controles, no entanto, também foi possível observar menor marcação com Ki67 após 48h de PHx e possível atraso na resposta inflamatória inicial. Mesmo quando ambas as proles foram expostas diretamente à dieta hiperlipídica na vida adulta, a regeneração não foi afetada após 7 dias de cirurgia. Dessa forma, podemos concluir que a regeneração hepática pode ser prejudicada em roedores obesos, sendo que, quanto maior o consumo de lipídios, maior o prejuízo. Esse processo finamente orquestrado pode estar relacionado com alterações nos níveis de let-7 e Lin28, porém sofre interferência de diversas outras vias em decorrência de sua importância para a sobrevivência pós-cirurgiaAbstract: In the last decades, obesity and metabolic syndrome have become increasingly prevalent in world population, due to interaction of several factors. Recently, consequences of lipid overload during critical periods of development on offspring metabolism have been evidenced through epigenetic changes, contributing to the development of obesity and its complications. Among the epigenetic mechanisms, the modulation of microRNAs has been highlighted by its direct action on target genes through post-transcriptional regulation. The let-7 microRNA family was one of the first described and is known for its interaction with proteins involved in tissue development, proliferation and repair processes, among them LIN28. Studies have shown that hepatic steatosis can be a detrimental factor for liver regeneration process and that offspring of obese dams are more susceptible to development of hepatic steatosis. The objective of this study was to evaluate hepatic regeneration capacity in both obese mice and offspring from obese dams after partial hepatectomy surgery (PHx), in an attempt to understand the role of the LIN28/let-7 pathway in this process. For obesity induction, Swiss mice were fed with standard chow or high-fat diet, containing 45 or 60% of the total energy value derived from lipids, for 8 weeks. After this period, mice were submitted to PHx and liver was collected before surgery (time 0h) and 48 hours after surgery. In metabolic programming model, female Swiss mice were fed with standard chow or high-fat diet (45%) during the periods of adaptation, pregnancy and lactation. After weaning, offspring received only standard chow until day 56, when PHx procedure was performed. Tissues were evaluated by Western blotting, qRT-PCR, flow cytometry and immunofluorescence, at 4 and 48 hours after PHx. The results indicate that obese mice induced by high lipid content diet (60%) present an imbalance in let-7 and Lin28 expression in basal levels, as well as lower survival rate after PHx. Obesity induced by consumption of a lower lipid content diet (45%) led to impairment in proliferative process, such as lower Ki67 marker and Ciclin D1 protein content, but with less impact on survival. When evaluating offspring from obese dams, we found that in most of the analyzed parameters the response was similar to the offspring of control dams, however, it was also possible to observe lower Ki67 marker after 48h of PHx and a possible delay in the initial inflammatory response. Even when both offspring were exposed directly to high-fat diet in adulthood, regeneration was not affected after 7 days of surgery. In this way, we can conclude that hepatic regeneration can be impaired in obese rodents, and greater lipid consumption is associated with greater impairment. This finely orchestrated process may be related to changes in the let-7 and Lin28 expression, but it is affected by several other pathways due to its importance for post-surgery survivalDoutoradoMetabolismo e Biologia MolecularDoutora em Ciências da Nutrição e do Esporte e MetabolismoCAPESFAPESP[s.n.]Torsoni, Adriana Souza, 1973-Pauli, José RodrigoMoraes, Karen Cristiane Martinez deBoer, Patricia AlineOng, Thomaz PratesUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências AplicadasPrograma de Pós-Graduação em Ciências da Nutrição e do Esporte e MetabolismoUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASFante, Thaís de, 1990-20192019-02-26T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (67 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639692FANTE, Thaís de. Avaliação da capacidade de regeneração hepática e sua relação com a via LIN28/let-7 na prole de camundongos submetidos à dieta hiperlipídica durante a gestação e lactação : Evaluation of the liver regeneration capacity and its relationship with LIN28/let-7 pathway in mice offspring submitted to high-fat diet during pregnancy and lactation. 2019. 1 recurso online (67 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Aplicadas, Limeira, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639692. 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