Sequenciamento do exoma e reanálise de variações do número de cópias em indivíduos com deficiência intelectual/atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e (ou) anomalias congênitas múltiplas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Spineli-Silva, Samira, 1991-
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/16851
Resumo: Orientador: Társis Antonio Paiva Vieira
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spelling Sequenciamento do exoma e reanálise de variações do número de cópias em indivíduos com deficiência intelectual/atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e (ou) anomalias congênitas múltiplasExome sequencing and reanalysis of copy number variation in individuals with intellectual disability/neurodevelopmental delay and (or) multiple congenital anomaliesDeficiência intelectualVariações do número de cópias de DNASequenciamento completo de exomaAnálise em microssériesIntellectual disabilityDNA copy number variationsWhole exome sequencingMicroarray analysisOrientador: Társis Antonio Paiva VieiraTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A deficiência intelectual (DI), o atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (ADNPM) e as anomalias congênitas múltiplas (ACM) são condições que apresentam grande heterogeneidade clínica e etiológica. A análise cromossômica por microarray (CMA) permite o diagnóstico em 10-20% dos casos de DI/ADNPM e (ou) ACM. No entanto, muitos indivíduos que permanecem sem diagnóstico etiológico apresentam variações de número de cópias (Copy Number Variation – CNV) de significado incerto (Variants of Unknown Significance – VUS). Nesses casos, a investigação de variantes de sequência se faz necessária e pode ser realizada pelo sequenciamento do exoma (Whole Exome Sequencing – WES). Este, por sua vez, também permite a detecção de CNVs. Os objetivos deste trabalho foram (1) reanalisar os resultados de CMA em indivíduos com DI/ADNPM e (ou) ACM; (2) realizar WES nos indivíduos com CNVs-VUS; (3) identificar as CNVs-VUS em dados de exoma; (4) investigar se as CNVs-VUS são de novo ou herdadas. A reanálise do CMA foi realizada para 301 indivíduos com ADNPM e (ou) ACM. Para reavaliação clínica e realização do WES foram recrutados 23 indivíduos com CNVs-VUS da casuística da reanálise e, além desses, 12 indivíduos com CNV-VUS identificadas por CMA externo. Na reanálise do CMA foram observados 77/301 (25,6%) indivíduos com CNVs-VUS e não houve aumento na taxa de diagnóstico. Na reanálise das CNVs-VUS dos 35 indivíduos, após quatro anos, oito CNVs foram reclassificadas, porém não houve aumento da taxa de diagnóstico. A análise de segregação das CNVs-VUS em 19 casos não contribuiu para a reclassificação das CNVs. O WES identificou variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas, permitindo conclusão diagnóstica, em 42,8% (15/35) dos indivíduos analisados. Foi possível identificar 71,4% (30/42 - CNVs) das CNVs-VUS em dados de WES. Os resultados do presente estudo reforçam a importância do WES como primeiro teste diagnóstico para este grupo de indivíduos, pois esse apresentou maior rendimento diagnóstico do que a reanálise e a análise de segregação das CNVs. Esses resultados sugerem que, para os indivíduos com CNVs-VUS identificadas por CMA, o WES deveria substituir ou ser realizado antes da análise de segregação das CNVs-VUS, devido ao maior rendimento diagnósticoAbstract: Intellectual disability (ID), neurodevelopmental delay (NDD) and multiple congenital anomalies (MCA) show high clinical and etiological heterogeneity. Chromosomal microarray analysis (CMA) allows diagnostic conclusion of 10-20% of patients with ID/ADNPM and (or) MCA. However, many individuals without a conclusive diagnosis have copy number variations (Copy Number Variation – CNV) of uncertain significance (Variants of Unknown Significance – VUS). In these cases, the investigation of sequence variants is necessary, and it can be performed by whole exome sequencing (WES). This technique also allows the detection of CNVs. The aims of this study were (1) to reanalyze CMA results in individuals with DI/NDD and (or) ACM; (2) to perform WES on individuals with CNVs-VUS; (3) to identify CNVs-VUS in sequencing exome data; (4) to investigate whether CNVs-VUS are de novo or inherited. The CMA reanalysis was performed for 301 individuals with ADNPM and (or) ACM. For clinical reassessment and WES, we recruited 23 individuals with CNV-VUS among these and, in addition, 12 individuals with CNV-VUS identified by external CMA. There was no increase in the diagnosis yield after CMA reanalysis. The reanalysis of the CNVs-VUS of the 35 individuals, after four years, resulted in reclassification of eight CNVs, although there was no increase in the diagnosis yield. The segregation analyses of the CNVs-VUS in 19 cases did not contribute to reclassification of the CNVs. WES detected pathogenic or likely pathogenic variants, with diagnostic conclusion, in 42,8% (15/35) of the cases. It was possible to identify 71.2% (30/42 - CNVs) of CNVs-VUS in WES data. The results of the present study reinforce the importance of WES as a first-tier diagnostic test for this group of individuals, which showed a higher diagnostic yield than the reanalyses and CNV segregation analyses in this group of individuals. These results suggest that, for individuals with ID/NDD and (or) MCA with CNVs-VUS identified by CMA, WES should replace or be performed before CNVs-VUS segregation analysis, due to a higher diagnostic yieldAbertoDoutoradoGenética MédicaDoutora em CiênciasFAPESP2018/08890-9CAPES001[s.n.]Vieira, Tarsis Antonio Paiva, 1981-Moreno, Carolina AraujoGuaragna, Mara SanchesPerez, Ana Beatriz AlvarezAraujo, Juliana Forte Mazzeu deUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Ciências MédicasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSpineli-Silva, Samira, 1991-20232023-12-07T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (130 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/16851SPINELI-SILVA, Samira. Sequenciamento do exoma e reanálise de variações do número de cópias em indivíduos com deficiência intelectual/atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e (ou) anomalias congênitas múltiplas. 2023. 1 recurso online (130 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/16851. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1379037porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-04-22T20:25:48Zoai::1379037Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2024-04-22T20:25:48Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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