Desenvolvimento de uma formulação à base de lipossomas de gradiente iônico para liberação prolongada da etidocaína

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Oliveira, Juliana Damasceno, 1980-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637157
Resumo: Orientador: Eneida de Paula
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spelling Desenvolvimento de uma formulação à base de lipossomas de gradiente iônico para liberação prolongada da etidocaínaDevelopment of ionic gradient liposome formulation for long-term etidocaine releaseLipossomosEtidocaínaAnestésicos locaisLiposomesEtidocaineLocal anestheticsOrientador: Eneida de PaulaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Os anestésicos locais (AL) são capazes de interromper a condução nervosa, impedindo o influxo de sódio através dos canais voltagem-dependentes das membranas excitáveis. A etidocaína (EDC) é um anestésico local de longa duração, cuja suposta toxicidade restringiu seu uso clínico. Os lipossomas podem prolongar o tempo de analgesia e reduzir a toxicidade dos anestésicos locais. Lipossomas de gradiente iônico (IGL) foram propostos para aumentar a capacidade de carregamento e liberação sustentada de fármacos, dos lipossomas. Nesta tese sintetizamos o cloridrato de etidocaína (EDC) para posterior encapsulação em IGL. Três tipos de vesículas lipossomais foram preparadas contendo 250 mM de (NH4)2SO4 no interior aquoso, para encapsulamento de 0,5% de EDC: com fosfatidilcolina de ovo:colesterol: "alfa" tocoferol e com fosfatidilcolina hidrogenada de soja:colesterol (10 e 20 mM), essas últimas otimizadas por planejamento fatorial. Dispersão dinâmica de luz, rastreamento de nanopartículas, ressonância magnética nuclear de hidrogênio (diffusion ordered spectroscopy, saturation-transfer difference), calorimetria diferencial de varredura, microscopia eletrônica de transmissão e ressonância paramagnética eletrônica foram usados para caracterizar: o tamanho, a polidispersão e o potencial elétrico de superfície das nanopartículas, sua concentração, morfologia, fluidez da membrana e capacidade de encapsulação. Testes de cinética da liberação do fármaco, testes de toxicidade in vitro (em células de Schwann e fibroblastos gengivais) e in vivo (em C. elegans e em ratos) também foram realizados. Para determinar o efeito anestésico, foi usado o teste de pressão da pata (PWPT) em ratos Wistar. A formulação otimizada, IGLEDC 20 mM, apresentou população de partículas com diâmetro médio de 450 ± 10 nm, baixa polidispersão (PDI < 0,25), concentração média de 8,5 ± 0,4x1013 partículas/mL, potencial zeta negativo (-25,1 ± 0,7 mV) e esses parâmetros permaneceram estáveis durante armazenamento a 37oC por 180 dias. A eficiência de encapsulação foi de 41% e a formulação induziu liberação sustentada do fármaco (ca. 24 h), reduzindo a toxicidade da EDC sobre células de Schwann in vitro e C. elegans, in vivo. Em ratos, o tempo de anestesia alcançado com etidocaína 0,5% encapsulada em IGL foi 1,5 x maior (130 min) que a induzida pelo fármaco livre. Uma nova formulação farmacêutica é proposta para promover liberação sustentada e redução da toxicidade da etidocaína. IGLEDC pode vir a ser uma ferramenta para reintroduzir a etidocaína no uso clínicoAbstract: Local anesthetics (LA) stop nerve conduction by preventing the influx of sodium ions through the voltage-gated channels of excitable membranes. Etidocaine (EDC) is a long-lasting local anesthetic, which alleged toxicity has restricted its clinical use. Liposomes can prolong the analgesia and reduce the toxicity of local anesthetics. Ionic gradient liposomes (IGL) have been proposed to increase the upload and prolong drug release from liposomes. In this thesis, etidocaine was synthesized for further encapsulation into liposomes. Three kinds of liposomes, containing 250 mM (NH4)2SO4 in their inner aqueous core were prepared for the encapsulation of 0.5% EDC: with egg phosphatidylcholine:cholesterol: "alfa"-tocopherol or with hydrogenated soy phosphatidylcholine:cholesterol (10 and 20 mM), the last ones optimized through factorial design. Dynamic light scattering, nanotracking analysis, nuclear magnetic resonance (diffusion ordered spectroscopy, saturation-transfer difference), differential scanning calorimetry, transmission electron microscopy and electron paramagnetic resonance were used to characterize nanoparticles size, polydispersity, zeta potential, concentration, morphology, membrane fluidity and encapsulation efficiency. Release kinetics, in vitro (over Schwann and gingival fibroblasts cells) and in vivo (C. elegans and rats) toxicity tests were also performed. To determine the anesthetic effect, the Paw Withdrawal Threshold to Pressure test (PWPT) was used in Wistar rats. The optimized formulation (IGLEDC 20 mM) showed liposomes with 450 ± 10 nm average diameters, low polydispersity (< 0.25), mean concentration of 8.5 ± 0.4x1013 particles/mL and negative zeta potentials (-25.1 ± 0.7 mV), these parameters remaining stable during 180 days of storage at 37ºC. The encapsulation efficiency was 41% and the formulation induced sustained drug release (ca. 24h), while reducing EDC toxicity to Schwann cells in vitro and to C. elegans in vivo. The total anesthesia time achieved with 0.5% etidocaine in IGL was 1.5 times longer (130 min) than that induced by EDC in solution. A novel pharmaceutical formulation is proposed, to promote sustained release and reduced toxicity of etidocaine. IGLEDC can come to be a tool to reintroduce etidocaine in the clinical practiceDoutoradoBioquímicaDoutora em Biologia Funcional e MolecularCNPQ141169/2015-0[s.n.]Paula, Eneida de, 1963-Rangel-Yagui, Carlota de OliveiraBarbosa, Leandro Ramos SouzaMarsaioli, Anita JocelyneNascimento, Laura de OliveiraUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Funcional e MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASOliveira, Juliana Damasceno, 1980-20192019-06-27T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (115 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637157OLIVEIRA, Juliana Damasceno. Desenvolvimento de uma formulação à base de lipossomas de gradiente iônico para liberação prolongada da etidocaína. 2019. 1 recurso online (115 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637157. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1093065Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2019-09-25T14:55:06Zoai::1093065Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2019-09-25T14:55:06Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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