Sistema de liberação prolongada com o anestesico local prilocaina em lipossomas : preparo, caracterização e testes biologicos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Cereda, Cíntia Maria Saia, 1964-
Data de Publicação: 2007
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1604183
Resumo: Orientadores: Eneida de Paula, Daniele Ribeiro de Araujo
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Várias pesquisas têm sido desenvolvidas com anestésicos locais objetivando prolongar a duração de seu efeito e diminuir sua toxicidade. Um caminho muito promissor foi aberto com o desenvolvimento de formulações anestésicas de liberação prolongada, utilizando carreadores como lipossomas, que mantêm o fármaco por mais tempo e em maior concentração no sítio de ação. Este trabalho teve por finalidade preparar formulações de liberação prolongada do anestésico local prilocaína, muito usado em odontologia. Objetivouse: (i) preparar prilocaína encapsulada em lipossomas; (ii) caracterizar físicoquimicamente essa formulação, (iii) avaliar a atividade terapêutica, com testes de nocicepção em animais e (iv) avaliar a formulação quanto à estabilidade e à toxicidade local. Após a preparação, testes de caracterização físico-química demonstraram a interação da prilocaína com os lipossomas. Com a técnica de Ressonância Paramagnética Eletrônica pôde-se observar um decréscimo de 11% no parâmetro de ordem da membrana lipossomal, em presença do anestésico local. Com a análise por espalhamento de luz quase-elástico (light scattering) observou-se que as vesículas lipossomais apresentaram diâmetro médio de 382nm (±30), que não sofreu variação significativa (p>0,05) após encapsulação da prilocaína. Ensaios de liberação in vitro evidenciaram taxa de liberação mais lenta para a prilocaína lipossomal (equilíbrio em 90 min) que para prilocaína em solução (60 min). Análises por light scattering (p>0,05), de peroxidação lipídica (p>0,05) e ressonância magnética nuclear de prótons (H1-NMR) mostraram que, após processo de esterilização em autoclave, a prilocaína lipossomal permaneceu estável por um período de 30 dias após a preparação. Esses experimentos não mostraram diferenças na estabilidade físico-química da prilocaína ou da preparação lipossomal, estéreis ou não. Testes de bloqueio do nervo infraorbital em ratos e de tail-flick em camundongos revelaram maior efeito analgésico para a prilocaína lipossomal em relação à prilocaína em solução (p<0,001 e p<0,05, respectivamente). Já em comparação com a formulação comercial de prilocaína ¿ que contém o vasoconstritor felipressina -não ocorreram diferenças significativas (p>0,05) para o efeito da prilocaína lipossomal. A avaliação da toxicidade local em ratos mostrou que a prilocaína lipossomal não provocou edema de pata, quando comparada com soluções controle: salina, tampão, prilocaína em solução e lipossoma (p>0,05). Na avaliação histológica da mucosa oral dos ratos, não houve diferença significativa (p>0,05) entre os animais tratados com prilocaína lipossomal e seus controles. Com esses resultados, pôde-se concluir que a encapsulação de prilocaína em lipossomas aumentou a duração do bloqueio nervoso sensorial sem induzir o aumento na toxicidade local, podendo ser considerada mais uma opção no arsenal já disponível para a anestesia local em odontologiaAbstract: Pain control is an extremely important issue in dentistry since most of the dentistry procedures involve painful stimuli. The discovery of local anesthetics, which have the capability of abolishing the pain without loosing the consciousness, meant a major step in dentistry advance. An ideal local anesthetic must present lasting anesthetic action (long enough for surgery procedures) and low toxicity. Many researches have been developed with local anesthetics aiming at the prolongation of their anesthetic effect duration and decrease of their toxicity. A very promising path was open with the development of long-acting local anesthetics formulations, using carriers as liposomes that are able to enhance the bioavailability, to reduce the systemic toxicity and to increase the local anesthetic half-life in vivo. This present study comprised (i) the preparation of liposomal prilocaine ( a local anesthetic widely used in dentistry) formulation, (ii) the physicochemical characterization of the formulation, (iii) the assessment of its anesthetic efficacy and (iv) the evaluation of its physicochemical stability, as well as of its toxic effects. After preparation, the physicochemical characterization showed the prilocaine-liposome interaction. Electron spin resonance results showed a decrease in the order parameter of liposomal membrane, in presence of prilocaine. Laser light-scattering analysis revealed a vesicle population of liposomes with 382nm (± 30) diameter, without size changes after prilocaine incorporation. In the in vitro drug release assay, the liposomal formulation led to a slower release rate of prilocaine compared to its plain formulation. Equilibrium was delayed from 60 min (prilocaine in solution) to 90 min with the drug delivery system. Liposomal prilocaine was found to be stable up to 30 days after preparation, according to the analysis by laser light scattering (p > 0.05), thiobarbituric acid reactions (p > 0.05) and H1-nuclear magnetic resonance, once these assays did not show differences on physicochemical stability of prilocaine in solution or prilocaine liposomal, sterilized or not. Rat infraorbital nerve blockade and mice tail-flick tests revealed that a prolonged anesthetic effect was produced by liposomal prilocaine in comparison to prilocaine in solution (p<0,001 e p<0,05, respectively). However, no statistical differences were found after comparison between liposomal prilocaine and vasoconstrictor-containing prilocaine (p>0,05). Local toxicity evaluation in rats showed that the liposomal prilocaine did not evoke rat paw edema when compared to the control groups: saline, Hepes buffer, prilocaine in solution and liposome (p > 0.05). There were no statistical differences (p > 0.05) between lipossomal prilocaine and their controls, in histological evaluation of rat oral mucous. In conclusion, the prilocaine encapsulation in liposomes enhanced the nerve sensorial blockade, without increasing local toxicity. Liposomal prilocaine can, therefore, be considered an option to local anesthesia in dentistryDoutoradoBioquímicaDoutor em Biologia Funcional e Molecular[s.n.]Paula, Eneida de, 1963-Araujo, Daniele Ribeiro de, 1977-Ranali, JoséGutierres, Silvia StanisçuaskiBraga, Angélica de Fátima de AssunçãoMelo, Patricia da SilvaUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Funcional e MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASCereda, Cíntia Maria Saia, 1964-20072007-02-28T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf110p. : il.(Broch.)https://hdl.handle.net/20.500.12733/1604183CEREDA, Cíntia Maria Saia. Sistema de liberação prolongada com o anestesico local prilocaina em lipossomas: preparo, caracterização e testes biologicos. 2007. 110p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1604183. 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