Coenzima Q10 ou creatina protegem contra alterações redox hepáticas induzidas por pravastatina em camundongos hipercolesterolêmicos   : Coenzyme Q10 or creatine counteract pravastatin-induced liver redox changes in hypercholesterolemic mice  

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Marques, Ana Carolina, 1988-
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637163
Resumo: Orientadores: Anibal Eugênio Vercesi, Helena Coutinho Franco de Oliveira
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Estudos anteriores relatam o aumento do estresse oxidativo e da transição de permeabilidade mitocondrial (TPM) em diversos modelos experimentais submetidos a diversos tipos de tratamentos com estatinas. O objetivo do presente estudo foi investigar se o tratamento crônico com a pravastatina induz hepatotoxicidade em camundongos knockout para o receptor de LDL (LDLr -/-), um modelo para a hipercolesterolemia familiar humana. Foram avaliadas as taxas de respiração e produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), liberação de cálcio mitocondrial sensível à ciclosporina A, atividades das enzimas antioxidantes em mitocôndrias de fígado ou homogenatos obtidos de camundongos LDLr-/- tratados com pravastatina por três meses. Observamos que a pravastatina induziu o aumento da taxa de produção de H2O2 (40%), a diminuição da atividade da aconitase (28%), enzima do ciclo de Krebs sensível ao superóxido e o aumento da susceptibilidade a TPM induzida por Ca2+ (32%) nas mitocôndrias do fígado. Entre várias enzimas antioxidantes, apenas a atividade da glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) foi aumentada (44%) no fígado de camundongos tratados. O conteúdo total de glutationa e a razão de glutationa reduzida pela oxidada foram aumentados nos fígados de camundongos tratados com pravastatina (1,5 e 2 vezes, respectivamente). A presença de espécies lipídicas oxidadas foi detectada no grupo da pravastatina, mas os marcadores de oxidação protéica (grupos carbonila e SH-) não foram alterados. A suplementação dietética com os antioxidantes CoQ10 ou creatina reverteu totalmente todos os efeitos da pravastatina (redução na geração de H2O2, suscetibilidade a TPM e aconitase normalizada e atividade da G6PD). Em conjunto, esses resultados sugerem que 1- a pravastatina induz desequilíbrio redox mitocondrial hepático que pode explicar os efeitos colaterais hepáticos relatados em um pequeno número de pacientes, e 2- o co-tratamento com antioxidantes seguros neutraliza esses efeitos colateraisAbstract: Statins are the preferred therapy to treat hypercholesterolemia. Their main action consists of inhibiting the cholesterol biosynthesis pathway. Previous studies report mitochondrial oxidative stress and membrane permeability transition (MPT) of several experimental models submitted to diverse statins treatments. The aim of the present study was to investigate whether chronic treatment with the hydrophilic pravastatin induces hepatotoxicity in LDL receptor knockout mice (LDLr-/-), a model for human familial hypercholesterolemia. We evaluated respiration and reactive oxygen production rates, cyclosporine-A sensitive mitochondrial calcium release, antioxidant enzyme activities in liver mitochondria or homogenates obtained from LDLr-/- mice treated with pravastatin for three months. We observed that pravastatin induced higher H2O2 production rate (40%), decreased activity of aconitase (28%), a superoxide-sensitive Krebs cycle enzyme, and increased susceptibility to Ca2+-induced MPT (32%) in liver mitochondria. Among several antioxidant enzymes, only glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) activity was increased (44%) in the liver of treated mice. Total glutathione content and reduced to oxidized glutathione ratio were increased in livers of pravastatin treated mice (1.5- and 2-fold, respectively). The presence of oxidized lipid species were detected in pravastatin group but protein oxidation markers (carbonyl and SH-groups) were not altered. Diet supplementation with the antioxidants CoQ10 or creatine fully reversed all pravastatin effects (reduced H2O2 generation, susceptibility to MPT and normalized aconitase and G6PD activity). Taken together, these results suggest that 1- pravastatin induces liver mitochondrial redox imbalance that may explain the hepatic side effects reported in a small number of patients, and 2- the co-treatment with safe antioxidants neutralize these side effectsDoutoradoFisiopatologia MédicaDoutora em CiênciasFAPESP2011/50400-0, 2017/17728-8CAPESCNPQ[s.n.]Vercesi, Anibal Eugenio, 1946-Oliveira, Helena Coutinho Franco de, 1958-Reis, Sérgio Furtado dosSilveira, Leonardo dos ReisUyemura, Sergio AkiraGraminha, Marcia Aparecida SilvaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMarques, Ana Carolina, 1988-20182018-08-22T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (112 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637163MARQUES, Ana Carolina. Coenzima Q10 ou creatina protegem contra alterações redox hepáticas induzidas por pravastatina em camundongos hipercolesterolêmicos   : Coenzyme Q10 or creatine counteract pravastatin-induced liver redox changes in hypercholesterolemic mice   . 2018. 1 recurso online (112 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637163. 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