Deleção específica da CLK2 em neurônios GABA : impacto sobre o metabolismo energético de camundongos = Specific deletion of CLK2 in GABA neurons: impact on the energy metabolism of mice

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Alves, Sónia Maria Norberto, 1987
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/16676
Resumo: Orientador: Patricia de Oliveira Prada
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spelling Deleção específica da CLK2 em neurônios GABA : impacto sobre o metabolismo energético de camundongos = Specific deletion of CLK2 in GABA neurons: impact on the energy metabolism of miceSpecific deletion of CLK2 in GABA neurons : impact on the energy metabolism of miceProteína CLK2Neurônios GABAérgicosHipotálamoFenótipoHomeostaseIngestão de alimentosMetabolismo energéticoClk dual-specificity kinasesGABAergic neuronsHypothalamusPhenotypeHomeostasisFood intakeEnergy expenditureOrientador: Patricia de Oliveira PradaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A obesidade e as comorbidades associadas estão relacionadas a alterações metabólicas provenientes de um desequilíbrio energético. Recentemente, o nosso grupo demonstrou que a CLK2 (Cdc-like kinase 2) se expressa em neurônios hipotalâmicos, podendo ser fosforilada em resposta à insulina e à leptina, contribuindo para o controle do balanço energético. No entanto, não foram investigados quais neurônios no hipotálamo expressam a CLK2 e qual impacto poderiam ter no metabolismo e no comportamento. Dada a abundância de neurônios que expressam ácido ?-aminobutírico (GABA) e seu potencial para o controle do balanço energético e comportamental, utilizamos camundongos com deleção específica de CLK2 em neurônios GABA (Clk2flox/flox.VgatCre) no presente estudo. Tivemos como objetivos: 1) gerar camundongos Clk2flox/flox.VgatCre e seus controles (Clk2flox/flox); investigar nesses camundongos, de ambos os gêneros: 2) o peso e a composição corporais, a ingestão alimentar, o gasto energético, a glicemia, insulinemia e leptinemia de jejum, a tolerância à glicose, à insulina e ao piruvato dos animais submetidos à dieta padrão normocalórica (DN) ou à dieta hiperlipídica (DH); 3) investigar a ação e sinalização da leptina e da insulina; 4) investigar a expressão gênica de alguns genes relacionados ao controle do metabolismo energético no hipotálamo, como Npy, Agrp, Pomc e Crh e; 5) explorar o comportamento desses animais. Nossos resultados evidenciaram que a deleção da CLK2 em neurônios GABA afetou principalmente as fêmeas. A deleção da CLK2 em neurônios GABA induziu as fêmeas Clk2flox/flox.VgatCre em DN ao fenótipo obeso, evidenciado pelo aumento da adiposidade, provavelmente devido a hiperfagia. O mecanismo por trás da alteração da ingestão alimentar parece estar relacionado à resistência à insulina no hipotálamo e a alterações das expressões de neuropeptídeos orexígenos (NPY e AGRP) no hipotálamo, sem alterações do gasto energético. Ainda nas fêmeas Clk2flox/flox.VgatCre em DN, observamos uma redução da tolerância à glicose e um comportamento menos ansioso. Essas alterações foram independentes da sensibilidade global à insulina (ITT). Em machos em DN, a deleção da CLK2 impactou na desregulação dos níveis de mRNA de Crh e no aumento significativo do gasto energético, no entanto, observamos um fenótipo metabólico semelhante entre os grupos. Comparando os camundongos Clk2flox/flox.VgatCre em DN e em DH, verificamos que ambos os gêneros mantidos em DH desenvolveram um fenótipo obeso. O perfil metabólico das fêmeas Clk2flox/flox.VgatCre em DH foi acompanhado do aumento do valor energético ingerido diariamente, da redução do gasto energético no período diurno, de intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperleptinemia e aumento da produção hepática de glicose acompanhada do aumento da expressão proteica de PEPCK. O fenótipo obeso dos machos Clk2flox/flox.VgatCre em DH , comparado aos Clk2flox/flox.VgatCre em DN, foi marcado pelo aumento da adiposidade, hiperleptinemia, hiperinsulinemia, insulino-resistência e pelo aumento da produção hepática de glicose (medida indiretamente através do PTT). A ação central da leptina foi independente da CLK2, em ambos os gêneros alimentados com DN, verificando-se a perda de seu efeito anorexígeno em camundongos alimentados com DH. No geral, nossos dados corroboram a participação da CLK2 na homeostase energética. Além disso, pela primeira vez, nossos dados permitem caracterizar o fenótipo metabólico e comportamental de camundongos com deleção da CLK2 em neurônios GABA de acordo com o gênero do animal. Concluímos que a CLK2 se apresenta como um alvo promissor na terapia da obesidade associada a transtornos psicológicosAbstract: Obesity and associated comorbidities are related to metabolic changes resulting from an energy imbalance. Our research team recently showed that hypothalamic neurons express CLK2 (Cdc-like kinase 2). CLK2 can be phosphorylated in response to insulin and leptin, contributing to the control of energy balance. However, we did not investigate which neurons express CLK2 and the metabolic or behavioral participation involving the CLK2 in specific subpopulations of neurons. Given the abundance of neurons expressing ?-aminobutyric acid (GABA) and its potential to control energy and behavioral homeostasis, we used mice with specific deletion of CLK2 in GABA neurons (Clk2flox/flox.VgatCre) in the present study. We aimed to 1) generate Clk2flox/flox.VgatCre mice and their controls (Clk2flox/flox); investigate in these mice, of both genders: 2) body weight and body composition, food intake, energy expenditure, fasting glycemia, insulin and leptinemia, tolerance to glucose, insulin, and pyruvate of animals submitted to the chow diet (chow) or high-fat diet (HFD); 3) investigate leptin and insulin action and signaling; 4) investigate the gene expression of some genes related to the control of energy metabolism in the hypothalamus, such as Npy, Agrp, Pomc and Crh and; 5) explore the behavior. The deletion of CLK2 induced the obese phenotype in Clk2flox/flox.VgatCre females fed with chow, evidenced by increased adiposity, maybe due to hyperphagia. The mechanisms behind differences in food intake were partially due to insulin resistance in the hypothalamus besides NPY and AGRP expression changes. Energy expenditure did not change. We observed a reduction in glucose tolerance and less anxious behavior in Clk2flox/flox.VgatCre females on chow. Those changes were independent of global insulin sensitivity (ITT). In males, the deletion of CLK2 leads to a dysregulation of Crh mRNA levels and a significant increase in energy expenditure, however, resulting in a similar metabolic phenotype among groups. We observed that both genders of Clk2flox/flox.VgatCre under HFD developed an obese phenotype compared to the groups on chow. The metabolic profile of Clk2flox/flox.VgatCre females under HFD compared to chow displayed an increased daily energy intake, reduced energy expenditure (light phase), glucose intolerance, insulin resistance, hyperleptinemia, and increased hepatic glucose production accompanied by increased PEPCK protein expression in the liver. The obese phenotype of Clk2flox/flox.VgatCre males under HFD, in comparison to Clk2flox/flox.VgatCre on chow was defined by increased adiposity, hyperleptinemia, hyperinsulinemia, insulin resistance, and increased liver production of glucose (indirectly accessed by PTT). The central action of leptin was CLK2-independent in both genders fed chow. However, the anorexigenic effect of leptin was lost in mice fed an HFD. Overall, our data corroborate the participation of the CLK2 in energy homeostasis. Additionally, for the first time, our data demonstrate the metabolic and behavioral phenotype of mice lacking CLK2 in GABA neurons according to the animal's gender. We conclude that CLK2 presents itself as a promising therapeutic target for combating obesity associated with psychological disordersAbertoDoutoradoClínica MédicaDoutora em CiênciasCNPQ140328/2018-1FAPESP2018/18341-2[s.n.]Prada, Patrícia de Oliveira, 1971-Carvalho, Carla Roberta de OliveiraCarvalho, Bruno de MeloMori, Marcelo AlvesRocha, Guilherme ZweigUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Clínica MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASAlves, Sónia Maria Norberto, 198720212021-11-12T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (103 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/16676ALVES, Sónia Maria Norberto. Deleção específica da CLK2 em neurônios GABA: impacto sobre o metabolismo energético de camundongos = Specific deletion of CLK2 in GABA neurons: impact on the energy metabolism of mice. 2021. 1 recurso online (103 p.) 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