Psoríase pustulosa generalizada : caracterização clínica, evolutiva, histopatológica e identificação de mutações no gene IL36RN em um grupo de pacientes brasileiros

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Main Author: Espíndola, Ana Cecília Versiani Duarte, 1988-
Publication Date: 2019
Format: Master thesis
Language: por
Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Download full: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639564
Summary: Orientador: Renata Ferreira Magalhães
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spelling Psoríase pustulosa generalizada : caracterização clínica, evolutiva, histopatológica e identificação de mutações no gene IL36RN em um grupo de pacientes brasileirosGeneralized pustular psoriasis : characterization of clinical, evolutive, histopathological aspects and identification of mutations in IL36RN gene in a group of brazilian patientesPsoríaseInterleucinasReceptores de interleucinaGenéticaPsoriasisInterleukinInterleukin receptorsGeneticsOrientador: Renata Ferreira MagalhãesDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A psoríase é uma doença inflamatória crônica presente em 1 a 3% da população mundial com prevalência de cerca de 1,31% da população das capitais brasileira. Em relação à etiopatogenia, postula-se que seja uma resultante do efeito combinado de múltiplos loci de susceptibilidade genética, de um sistema imunológico desordenado e fatores de risco ambientais ubíquos. Estudos recentes relacionaram quinze loci de susceptibilidade genética na psoríase, entre eles os Psors 14 e Psors 15 com alta associação com psoríase pustulosa. A forma generalizada da psoríase pustulosa (PPG) é considerada a manifestação mais grave dessa dermatose e apresenta-se com febre alta, comprometimento do estado geral, aumento de provas inflamatórias e aparecimento súbito e disseminado de pústulas estéreis. A ocorrência de casos PPG sem psoríase em placas impulsionou estudos para identificação de fatores etiopatogênicos peculiares para PPG, inclusive genéticos. O gene IL36RN é expresso primariamente na pele e codifica o IL-36Ra, que neutraliza o efeito inflamatório da interleucina-36. Os pacientes com a mutação no IL-36Ra apresentam ativação não controlada da via inflamatória da IL-36 e manifestam-se com sintomas sistêmicos e erupção pustulosa generalizada. Esse distúrbio genético foi chamado de deficiência do antagonista do receptor da interleucina-36, que é representado pelo acrônimo na língua inglesa Ditra (Deficiency of the IL-36R antagonist). O objetivo desse trabalho foi estudar um grupo de pacientes brasileiros com diagnóstico de psoríase pustulosa generalizada em relação às suas características demográficas, clínicas, histológicas, evolutivas e genéticas, com o intuito de identificar mutação no gene IL36RN, o que pode modificar a conduta para estas pessoas. O estudo constitui uma coorte retrospectiva para detectar os casos, caracterizá-los quanto à evolução da doença e é exploratório e transversal para avaliação dos marcadores genéticos. Pacientes com diagnóstico de PPG com mais de 18 anos e disponibilidade para coleta de sangue periférico para estudo genético foram incluídos. Assim, foram identificados 12 pacientes com psoríase pustulosa generalizada, 66,67% do sexo feminino com média de idade ao diagnóstico de 31,92 anos, 58,34% tiveram febre, todos apresentaram eritema generalizado e pústulas e quatro participantes não tinham achados de psoríase em placas. Desses, três apresentaram a mesma mutação patogênica (c.338C > T [p.Ser113Leu]) no gene IL36RN, dois em homozigose e um em heterozigose, configurando os primeiros casos de Ditra descritos em pacientes brasileiros. O teste exato de Fisher mostrou associação entre a presença da mutação no gene IL36RN e ausência de lesões de psoríase vulgar com p = 0.0182, estatisticamente significativo. O HLA mais frequente neste grupo foi o HLA-C04 e foram identificadas peculiaridades histopatológicas nos espécimes de biópsia de pele dos pacientes com Ditra. As medicações utilizadas foram acitretina, metotrexato, ciclosporina e imunobiológicos inibidores de fator de necrose tumoral-alfa (anti-TNF-alfa) com respostas terapêuticas inconstantes entre os pacientes com Ditra com necessidade de associação de medicações para controle clínico. A análise desse grupo de pacientes mostrou que a pesquisa de mutação no gene IL36RN é um mecanismo de caracterização dos indivíduos com pustulose e, no futuro, poderá auxiliar a decisão terapêuticaAbstract: Psoriasis is a chronic inflammatory disease present in 1 to 3% of the world population with prevalence in 1.3% of the Brazilian population. Regarding the etiopathogenesis, it is postulated to be a result of the combined effect of multiple genetic susceptibility loci, a disordered immune system and omnipresent environmental risk factors. Recent studies have related fifteen genetic susceptibility loci in psoriasis, including Psors 14 and Psors 15 with a high association with pustular psoriasis. The generalized form of pustular psoriasis (GPP) is considered the most severe manifestation of this dermatosis and presents with high fever, impairment of the general condition, increased inflammatory evidence and sudden and widespread appearance of sterile pustules. The occurrence of GPP cases without psoriasis in plates boosted studies to identify etiopathogenic factors peculiar to GPP, including genetic. The IL36RN gene is expressed primarily on the skin and encodes IL-36Ra which counteracts the inflammatory effect of interleukin-36. Patients with the IL-36Ra mutation have uncontrolled activation of the IL-36 inflammatory pathway and manifest with systemic symptoms and generalized pustular eruption. This genetic disorder was called interleukin-36 receptor antagonist deficiency, which is represented by the English acronym DITRA (Deficiency of the IL-36R antagonist). The aim of this study was to study a group of Brazilian patients diagnosed with generalized pustular psoriasis in relation to their demographic, clinical, histological, evolutionary and genetic characteristics, in order to identify mutations in the IL36RN gene, which may modify the conduct for these people. The study is a retrospective cohort to detect the cases, characterize them as the disease progresses and is exploratory and cross-sectional for the evaluation of genetic markers, patients diagnosed with generalized pustular psoriasis, over 18 years old and who were available for collection of peripheral blood for genetic study were included. Thus, 12 patients with GPP were identified, 66.67% female with a mean age at diagnosis of 31.92 years, 58.34% had fever, all had generalized erythema and pustules and four participants had no plaque psoriasis findings. Of these, three presented the same pathogenic mutation (c.338C> T (p.Ser113Leu) in the IL36RN gene, two in homozygosis and one in heterozygosis, constituting the first cases of DITRA described in Brazilian patients. Fisher's exact test showed an association between presence of mutation in the IL36RN gene and absence of statistically significant psoriasis lesions with p = 0.0182. The most common HLA in this group was HLA-C04 and histopathological peculiarities were identified in the skin biopsy specimens of DITRA patients. Acitretin, methotrexate, cyclosporine and tumor necrosis factor-alpha (anti-TNF-alpha) inhibitor immunobiologicals with fluctuating therapeutic responses among DITRA patients in need of combination medication for clinical control. That IL36RN gene mutation screening is a mechanism for characterization of individuals with pustulosis and in the future may help the therapeutic decisionMestradoClínica MédicaMestra em Ciências[s.n.]Magalhães, Renata Ferreira, 1972-Velho, Paulo Eduardo Neves FerreiraDuarte, Artur AntonioUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Clínica MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASEspíndola, Ana Cecília Versiani Duarte, 1988-20192019-11-27T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online ( 89 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639564ESPÍNDOLA, Ana Cecília Versiani Duarte. Psoríase pustulosa generalizada: caracterização clínica, evolutiva, histopatológica e identificação de mutações no gene IL36RN em um grupo de pacientes brasileiros . 2019. 1 recurso online ( 89 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639564. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1149039Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-08-26T11:28:29Zoai::1149039Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2020-08-26T11:28:29Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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