Envolvimento do receptor B1 da bradicinina e o efeito paradoxal do oxido nitrico na inflamação alergica pulmonar em camundongos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Landgraf, Richardt Gama
Data de Publicação: 2006
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1603112
Resumo: Orientador: Sonia Jancar
id UNICAMP-30_6dc119111ee9f9a202c24a3a66e789a6
oai_identifier_str oai::372755
network_acronym_str UNICAMP-30
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository_id_str
spelling Envolvimento do receptor B1 da bradicinina e o efeito paradoxal do oxido nitrico na inflamação alergica pulmonar em camundongosInvolvement of the bradykinin B1 receptor and the paradoxical effect of the nitric oxide in the allergic lung inflammation in miceAsmaEosinófilosLinfócitosBradicininaÓxido nítricoHiper-reatividade brônquicaAsthmaEosinophilsLymphocytesBradykininNitric oxideBronchial hyperreactivityOrientador: Sonia JancarTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: A asma é uma doença inflamatória crônica que envolve, simultaneamente, a participação de diversos tipos celulares, citocinas e mediadores inflamatórios. Apesar do grande número de estudos sobre o papel da bradicinina e do óxido nítrico (NO) na asma, vários aspectos não foram abordados e outros são controversos. Os objetivos deste trabalho foram, em modelo murino de asma: 1) caracterizar alguns parâmetros da inflamação pulmonar como infiltrado de eosinófilos e linfócitos (CD4 +, CD8 +, B, T?d e NK1.1) no espaço aéreo, reatividade das vias aéreas à metacolina e produção de muco e avaliar o efeito de antagonistas de receptor induzível (B1) e constitutivo (B2) da bradicinina nestes parâmetros; 2) comparar o efeito da supressão aguda da síntese de NO (por tratamento com inibidores da síntese) com a ausência constitucional da iNOS (utilizando animais deficientes para este gene) nestes parâmetros; 3) avaliar a cinética da expressão da iNOS no pulmão e o tipo celular responsável pela produção de NO na fase inicial da inflamação alérgica pulmonar. Camundongos foram sensibilizados por injeção intraperitoneal de ovalbumina utilizando hidróxido de alumínio como adjuvante. Uma dose de reforço foi administrada após 7 dias e o desafio antigênico realizado no 14º e 21º dia por aerosol. Os antagonistas de receptores da bradicinina e os inibidores de NO foram administrados por via intraperitoneal 30 minutos antes de cada desafio antigênico. Os resultados obtidos mostram que o tratamento com o antagonista do receptor induzível B1 da bradicinina (R-954) reduziu significativamente o número de eosinófilos no BAL, a hiperreatividade das vias aéreas e a secreção de muco, entretanto não alterou o número de linfócitos no BAL. Por outro lado, o tratamento com o antagonista do receptor constitutivo B2 da bradicinina (HOE-140) aumentou o número de eosinófilos e linfócitos no BAL, porém, não alterou a hiperreatividade das vias aéreas nem a secreção de muco. Estes efeitos dos antagonistas foram semelhantes nas linhagens C57Bl/6 e BALB/c. Estes resultados sugerem que, neste modelo de inflamação alérgica pulmonar, a ativação dos receptores constitutivos da bradicinina regula negativamente a inflamação enquanto que a ativação dos receptores induzíveis regula positivamente. O tratamento com os inibidores de NO, L-NAME ou aminoguanidina, diminuiu o número de eosinófilos e linfócitos no BAL, a hiperreatividade das vias aéreas e a secreção de muco. Surpreendentemente, camundongos deficientes para o gene da iNOS apresentaram inflamação das vias aéreas semelhantes aos camundongos não deficientes, e o tratamento destes camundongos com os inibidores de NO não afetou nenhum dos parâmetros avaliados. Estes dados mostram que a inibição aguda da iNOS tem efeito anti-inflamatório neste modelo de asma, enquanto que a ausência constitutiva desta enzima não tem efeito. Observamos ainda que no BAL obtido 12 horas após o desafio antigênico, as células que expressam marcador fluorescente de NO são células com núcleo polimórfico. Isto coincidiu com o pico de infiltração de neutrófilos para o BAL e com o pico de expressão da iNOS no pulmão. Estes resultados sugerem que neutrófilos do BAL produzem NO na fase inicial da asma murina. Assim, nossos estudos contribuíram para uma melhor compreensão do papel dos receptores constitutivos e induzidos da bradicinina, na asma e sugeriram que a utilização de antagonistas do receptor B1 poderia ter um efeito protetor. Além disso, a demonstração da produção de NO por neutrófilos que migraram para o BAL na fase inicial da inflamação alérgica sugere que inibidores da síntese de NO possam ter efeito protetor quando utilizados em fase precoce da estimulação antigênicaAbsract: Asthma is a chronic inflammatory disease that involves simultaneously several cell types, cytokines and inflammatory mediators. Despite the large number of publications dealing with the role of nitric oxide (NO) and bradykinin in asthma, several aspects of the disease were not addressed and some are controvertial. In the present study, using a murine model of asthma, we: 1) characterized some parameters of pulmonary inflammation such as airways infiltration of eosinophil and lymphocytes (CD4 +, CD8 +, B, T?d e NK1.1), airways reactivity to methacholine and mucus secretion and evaluated the effect of antagonists of the inducible (B1) and constitutive (B2) bradikinin receptors in these parameters; 2) compared the effect of acute suppression of NO synthesis (by treatment with NO inhibitors) with the absence of iNOS (using mice deficient for this gene) on these parameters; 3) evaluated the temporal profile of iNOS expression in the lungs and the cell type responsible for lung NO production in the initial phase of lung inflammation. Mice were sensitized by ip injection of ovalbumin using alum as adjuvant. One booster was administered after 7 days and antigen challenge performed on day 14 and 21 by aerosol. The bradykinin receptor antagonists and the NO inhibitors were given ip, 30 min before each challenge. The results obtained show that treatment with the B1 receptor antagonist, R-954 significantly reduced the number of eosinophils in the BAL, airways hyperreactivity and mucus secretion but did not alter the number of BAL lymphocytes. Treatment with the constitutive (B2) bradykinin receptor,HOE-140), however, increased eosinophils and BAL lymphocytes number, but had no effect on airways hyperreactivity nor in mucus secretion. These effects of the antagonists were observed in both, C57Bl/6 e BALB/c mice. These results suggest that, in this model of lung inflammation, activation of constitutive bradykinin receptors would down-regulate the inflammation whereas activation of the inducible receptor would have a pro-inflammatory effect. Treatment with NO inhibitors, L-NAME or aminoguanidine, reduced eosinophils and lymphocytes in BAL, airways hyperreactivity and mucus secretion. Surprisingly, in mice deficient of iNOS gene the airways inflammation was similar to that observed in iNOS sufficient mice and treatment of the deficient mice with the NO inhibitors did not affect the parameters analyzed. These results show that acute inhibition of iNOS has anti-inflammatory effect in this model of asthma whereas the absence of this enzyme has no effect. It was also observed that in the BAL collected 12h after antigen challenge, the cells that expressed a fluorescent NO marker were cells with polymorphic nucleous. This was coincident with the peak of neutrophils infiltration to the BAL and with the peak expression of lung iNOS. These results suggest that BAL neutrophils produce NO in the initial phase of murine asthma. Thus, our studies contributed for a better understanding of the role of the constitutive and inducible bradykinin in asthma and suggest that antagonists of B1 receptor could have a beneficial effect on asthma. Moreover, the demonstration of NO production by neutrófilos that had migrated to the BAL suggests that NO synthesis inhibitors would have a beneficial effect when administered early after antigenic stimulationDoutoradoDoutor em Farmacologia[s.n.]Negro, Sonia JancarAntunes, EdsonCondino Neto, AntonioFortes, Zuleica BrunoCarvalho, Celso Ricardo Fernandes deUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em FarmacologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASLandgraf, Richardt Gama20062006-02-05T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf101f. : il.(Broch.)https://hdl.handle.net/20.500.12733/1603112LANDGRAF, Richardt Gama. Envolvimento do receptor B1 da bradicinina e o efeito paradoxal do oxido nitrico na inflamação alergica pulmonar em camundongos. 2006. 101f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1603112. Acesso em: 2 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/372755porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-02-18T04:36:09Zoai::372755Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-02-18T04:36:09Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
dc.title.none.fl_str_mv Envolvimento do receptor B1 da bradicinina e o efeito paradoxal do oxido nitrico na inflamação alergica pulmonar em camundongos
Involvement of the bradykinin B1 receptor and the paradoxical effect of the nitric oxide in the allergic lung inflammation in mice
title Envolvimento do receptor B1 da bradicinina e o efeito paradoxal do oxido nitrico na inflamação alergica pulmonar em camundongos
spellingShingle Envolvimento do receptor B1 da bradicinina e o efeito paradoxal do oxido nitrico na inflamação alergica pulmonar em camundongos
Landgraf, Richardt Gama
Asma
Eosinófilos
Linfócitos
Bradicinina
Óxido nítrico
Hiper-reatividade brônquica
Asthma
Eosinophils
Lymphocytes
Bradykinin
Nitric oxide
Bronchial hyperreactivity
title_short Envolvimento do receptor B1 da bradicinina e o efeito paradoxal do oxido nitrico na inflamação alergica pulmonar em camundongos
title_full Envolvimento do receptor B1 da bradicinina e o efeito paradoxal do oxido nitrico na inflamação alergica pulmonar em camundongos
title_fullStr Envolvimento do receptor B1 da bradicinina e o efeito paradoxal do oxido nitrico na inflamação alergica pulmonar em camundongos
title_full_unstemmed Envolvimento do receptor B1 da bradicinina e o efeito paradoxal do oxido nitrico na inflamação alergica pulmonar em camundongos
title_sort Envolvimento do receptor B1 da bradicinina e o efeito paradoxal do oxido nitrico na inflamação alergica pulmonar em camundongos
author Landgraf, Richardt Gama
author_facet Landgraf, Richardt Gama
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Negro, Sonia Jancar
Antunes, Edson
Condino Neto, Antonio
Fortes, Zuleica Bruno
Carvalho, Celso Ricardo Fernandes de
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
Programa de Pós-Graduação em Farmacologia
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
dc.contributor.author.fl_str_mv Landgraf, Richardt Gama
dc.subject.por.fl_str_mv Asma
Eosinófilos
Linfócitos
Bradicinina
Óxido nítrico
Hiper-reatividade brônquica
Asthma
Eosinophils
Lymphocytes
Bradykinin
Nitric oxide
Bronchial hyperreactivity
topic Asma
Eosinófilos
Linfócitos
Bradicinina
Óxido nítrico
Hiper-reatividade brônquica
Asthma
Eosinophils
Lymphocytes
Bradykinin
Nitric oxide
Bronchial hyperreactivity
description Orientador: Sonia Jancar
publishDate 2006
dc.date.none.fl_str_mv 2006
2006-02-05T00:00:00Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv (Broch.)
https://hdl.handle.net/20.500.12733/1603112
LANDGRAF, Richardt Gama. Envolvimento do receptor B1 da bradicinina e o efeito paradoxal do oxido nitrico na inflamação alergica pulmonar em camundongos. 2006. 101f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1603112. Acesso em: 2 set. 2024.
identifier_str_mv (Broch.)
LANDGRAF, Richardt Gama. Envolvimento do receptor B1 da bradicinina e o efeito paradoxal do oxido nitrico na inflamação alergica pulmonar em camundongos. 2006. 101f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1603112. Acesso em: 2 set. 2024.
url https://hdl.handle.net/20.500.12733/1603112
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/372755
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
101f. : il.
dc.publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
instname_str Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron_str UNICAMP
institution UNICAMP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.mail.fl_str_mv sbubd@unicamp.br
_version_ 1809188948609597440

Registros relacionados