Caracterização em C. elegans de novos genes envolvidos no envelhecimento e nos mecanismos evolutivamente conservados dos candidatos a miméticos de restrição dietética

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Braga, Deisi Lilian, 1989-
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/7757
Resumo: Orientador: Marcelo Alves da Silva Mori
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O inibidor do complexo I metformina, o doador de NAD+ ribosídeo de nicotinamida (NR) e o ativador de sirtuína pterostilbeno (PT) foram todos propostos a atuar em vias evolutivamente conservadas associadas ao envelhecimento e aos mecanismos de DR, potencialmente mimetizando os efeitos da DR. Objetivos: Identificar mecanismos que integram a resposta de diversas intervenções miméticas à DR em C. elegans. Material e Métodos: Medimos a expectativa de vida, estresse oxidativo e térmico, ingestão de alimentos, acúmulo de lipídios, consumo de oxigênio, NAD total e o perfil transcriptômico e lipidômico de C. elegans submetido a DR [mutantes eat-2(ad1116)] ou a intervenções miméticas putativas de DR [metformina, NR, PT ou a combinação de NR e PT (NRPT)]. Resultados e Conclusões: Nenhum dos candidatos a miméticos de DR recapitulou inteiramente os efeitos da DR, embora a metformina tenha sido a intervenção que mais se assemelhou, com aumento da expectativa de vida, redução do acúmulo de lipídios e um perfil transcriptômico e lipidômico que se sobrepôs até certo ponto com o da DR. NR e NRPT não alteraram a expectativa de vida e tiveram apenas efeitos leves em todos os outros parâmetros, embora também tenha sido observada redução no acúmulo de gordura em resposta a esses tratamentos. O PT sozinho não afetou o tempo de vida ou o acúmulo de gordura total, mas resultou em mudanças generalizadas no transcriptoma e lipidoma que foram suprimidos pela suplementação de NR. Metformina, NR e NRPT necessitam da S-adenosilmetionina sintase SAMS-1 e da sirtuína SIR-2.1 para reduzir o acúmulo de gordura e agem de forma independente da bactéria, utilizada como fonte de alimento. Os resultados também sugerem o envolvimento do gene stdh-2 no fenótipo de diminuição de lipídeos neutros e na longevidade. Em resumo, algumas, mas não todas as características da DR foram mimetizadas pelas intervenções estudadas, que afetaram o metabolismo, mas não alteraram a ingestão calóricaAbstract: Introduction: Dietary restriction (DR) extends lifespan and delays the onset of age-related diseases across species. Interventions that act on molecular pathways triggered by DR are good candidates to confer the beneficial effects of the diet without the need to reduce calorie consumption. The complex I inhibitor metformin, the NAD+ donor nicotinamide riboside (NR) and the sirtuin activator pterostilbene (PT) have all been proposed to act on evolutionarily conserved pathways associated with aging and the mechanisms of DR, thereby potentially mimicking the effects of DR. Objectives: To identify mechanisms that integrate the response of several mimetic interventions to dietary restriction in C. elegans. Material and Methods: We measured lifespan, oxidative and heat stress, food intake, lipid accumulation, oxygen consumption, total NAD, and the transcriptomic and lipidomic profile of C. elegans subjected to DR [eat-2(ad1116) mutants] or putative DR mimetic interventions [metformin, NR, PT or the combination of NR and PT (NRPT)]. Results and Conclusions: None of the putative DR mimetics entirely recapitulated the effects of DR, although metformin was the intervention that more closely resembled DR, with increased lifespan, reduced lipid accumulation and a transcriptomic and lipidomic profile that overlapped to some extent. NR and NRPT did not alter lifespan and had only mild effects on all the other parameters, although reduced fat accumulation was also observed. PT alone did not affect lifespan or total fat content but resulted in widespread changes in the transcriptome and lipidome which were suppressed by NR supplementation. Metformin, NR and NRPT required S-adenosylmethionine synthase SAMS-1 and sirtuin SIR-2.1 to reduce fat accumulation, and acted independently of the bacteria used as the food source. The results also suggest the involvement of the stdh-2 gene in lipid-lowering phenotypes and its participation in life span. In summary, some, but not all, features of DR can be mimicked by interventions that affect metabolism but do not alter caloric intakeDoutoradoGenética Animal e EvoluçãoDoutora em Genética e Biologia MolecularFAPESP2018/11792-9Funcamp99378-22[s.n.]Mori, Marcelo Alves, 1980-Marques-Souza, HenriqueLeiria, Luiz OsórioCunha, Fernanda Marques daSmetana, Juliana Helena CostaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBraga, Deisi Lilian, 1989-20222022-12-09T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (102 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/7757BRAGA, Deisi Lilian. Caracterização em C. elegans de novos genes envolvidos no envelhecimento e nos mecanismos evolutivamente conservados dos candidatos a miméticos de restrição dietética. 2022. 1 recurso online (102 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/7757. 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