Modelos baseados em contatos no estudo do enovelamento e da difusão térmica em proteínas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Censoni, Luciano Borges, 1988-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635631
Resumo: Orientador: Leandro Martínez
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spelling Modelos baseados em contatos no estudo do enovelamento e da difusão térmica em proteínasContact-based models in the study of folding and thermal diffusion in proteinsRedes complexasTermodifusãoEnovelamento de proteínasTeoria da informaçãoComplex networksThermal diffusionProtein foldingInformation theoryOrientador: Leandro MartínezTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: Cadeias proteicas exibem uma escala natural de discretização que corresponde ao nível dos resíduos de aminoácido individuais; mecanismos evolucionários como inserção, deleção, ou mutações locais são incapazes de influenciar a identidade de um único átomo individual numa cadeia, e a totalidade da diversidade de estruturas e funções de proteínas se origina de combinações dos mesmos aminoácidos padrão em números e ordens variados. Aqui, modelamos estruturas de proteínas como redes de aminoácidos interagentes, e mostramos que características da topologia das redes resultantes podem ser usadas para predizer propriedades físico-químicas como a taxa da reação de enovelamento ou a capacidade de dissipar energia vibracional. Na primeira investigação, empregamos simulações modificadas de dinâmica molecular para medir a intensidade do acoplamento térmico entre cada resíduo e o resto da estrutura, e mostramos que medidas de importância de vértices derivadas da teoria de grafos, particularmente a centralidade de proximidade e a centralidade de autovetor, são bem correlacionadas com as intensidades dos acoplamentos observados. Construímos e resolvemos um modelo analítico de difusão térmica sobre uma rede, e mostramos que as melhores estimativas das intensidades dos acoplamentos térmicos resíduo-proteína podem ser derivadas da matriz Laplaciana que descreve a rede de interações. Na segunda investigação, ajustamos cadeias proteicas a um modelo baseado em caminhadas aleatórias auto-evitantes, e o empregamos para deduzir uma distribuição de probabilidades para a distância entre resíduos de aminoácidos em função de sua separação tomada ao longo da sequência. Usando esta distribuição, definimos uma expressão para a quantidade de informação probabilística associada à posição relativa de cada par de resíduos em uma estrutura. Mostramos que a quantidade de informação média sobre todos os pares de resíduos na estrutura tem boa correlação com o logaritmo de sua taxa de enovelamento. Subsequentemente, exploramos a mesma medida de informação para identificar contatos reduntantes, e mostramos que é possível predizer a taxa de enovelamento de uma proteína com significativa precisão levando em conta menos de 5% de seus contatos. Finalmente, implementamos uma rotina para calcular ensembles de estruturas de proteínas sujeitas a restrições geométricas derivadas de experimentos de Ressonância Magnética Nuclear, e mostramos que a aplicação de um método de otimização baseado na estratégia da Otimização do Menor Valor Ordenado pode ajudar a distinguir as restrições que correspondem à atribuição correta de ressonâncias experimentais a partir de conjuntos mistos que contém restrições corretas e incorretasAbstract: Protein chains exhibit a natural scale of discretization at the level of individual amino acid residues; evolutionary mechanisms such as insertion, deletion, or local mutation are unable to affect the identity of a single individual atom in the chain, and the full diversity of protein structures and functions stems from combinations of the same standard amino acids in various chain lengths and orders. Here, we model protein structures as networks of interacting residues, and show that features of the topology of the resulting networks can be used to predict physicochemical properties such as the rate of folding and the ability to dissipate vibrational energy. In the first investigation, we employ modified molecular dynamics simulations to measure the intensity of the thermal coupling between each residue and the rest of the structure, and then show that node importance measures derived from network theory, particularly closeness centrality and eigenvector centrality, are well correlated to the observed coupling strengths. We construct an analytically solvable model of heat diffusion on a network, and show that the best estimates of the intensities of residue-protein thermal couplings can be derived from the Laplacian matrix that describes the interaction network. In the second investigation, we fit protein chains to a model based on self-avoiding random walks, and use it to derive a probability distribution for the distance between amino acid residues as a function of their separation along the sequence. Using this distribution, we define an expression for the probabilistic information content associated to the relative position of each pair of residues in a protein structure. We then show that the average information content of all residue pairs in a structure is well correlated to the logarithm of its folding rate. Subsequently, we exploit the same measure of information content to identify redundant contacts, and show that we are able to predict a structure¿s folding rate to good accuracy while taking into account less than 5% of its contacts. Finally, we implement a routine to calculate protein structural ensembles subject to geometric restraints derived from Nuclear Magnetic Resonance experiments, and show that the application of an optimization method based on the Low Order-Value Optimization strategy can help distinguish the restraints that correspond to the correct assignment of experimental resonances among decoysDoutoradoFísico-QuímicaDoutor em CiênciasCAPESFAPESP2013/08293-7CNPQ[s.n.]Martínez, Leandro, 1979-Bassi, Adalberto Bono Maurizio SacchiLavor, Carlile CamposBleicher, LucasMaia, Leonardo PauloUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASCensoni, Luciano Borges, 1988-20192019-01-18T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (105 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635631CENSONI, Luciano Borges. Modelos baseados em contatos no estudo do enovelamento e da difusão térmica em proteínas. 2019. 1 recurso online (105 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635631. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1081015Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-07-28T13:13:44Zoai::1081015Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2021-07-28T13:13:44Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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