Derivados de marinoquinolinas como agentes antiplasmodiais e anti-"Toxoplasma" : síntese, relação estrutura-atividade e cálculo de propriedades físico-químicas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Trajano, Bruna Inácio, 1997-
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/9689
Resumo: Orientador: Carlos Roque Duarte Correia
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Assim, este trabalho teve como objetivo expandir o estudo de relação estrutura-atividade (SAR) realizado no laboratório a partir de quatro partes. 1) Avaliação de derivados isoméricos de alguns dos compostos mais ativos (para-arilpiperazinas), obtendo-se substituições em meta através do acoplamento C-N de Buchwald-Hartwig. Para isso, foram sintetizadas cinco MQs em rendimentos de 37 a 71% (rendimentos BRMP) e que apresentaram potência entre 1,1 e 2,4 µM, sendo menos ativas e citotóxicas que as originais. 2) Troca do nitrogênio pirrólico do núcleo MQ por enxofre, formando as tieno[2,3-c]quinolinas (TQs). Foram sintetizadas sete TQs através de reações semelhantes às MQs, obtendo-se de 16 a 50% de rendimento na etapa de formação do núcleo. Embora a troca tenha fornecido moléculas consideradas inativas no geral, a obtenção de um derivado com potência submicromolar motivou novos estudos. 3) Dado o problema recorrente de baixa hidrossolubilidade das MQs sintetizadas, foram realizados cálculos computacionais e gerados espaços químicos para cinco propriedades físico-químicas: massa molar, número de átomos doadores e aceptores de ligação de hidrogênio, lipofilia (log P) e hidrossolubilidade (log S). Os resultados indicam que as MQs da quimioteca se concentram num espaço químico de alta lipofilia e baixa hidrossolubilidade, e o planejamento de novas moléculas deve considerar estas propriedades. 4) Investigação de derivados de MQs como compostos anti-"Toxoplasma". Uma triagem de 51 compostos realizada em concentração fixa de 1 µM permitiu a criação de um SAR preliminar, em que novas piridino-MQs foram descobertas como compostos potentes e que seguirão para novos estudosResumo:Abstract: Marinoquinolines (pyrrolo[2,3-c]quinolines, MQs) are natural products extracted originally from marine bacteria displaying several biological activities, especially antiplasmodial. Particularly, the research group has a library of approximately 200 MQs synthesized and screened, many of them presenting submicromolar activity to "Plasmodium falciparum". Therefore, this work aimed to expand the structure-activity relationship (SAR) study conducted in the laboratory and is divided into four parts. 1) Evaluation of isomeric derivatives of some of the most active compounds (para-arylpiperazines), achieving meta-substitutions with Buchwald-Hartwig C-N coupling. To this end, five MQs were synthesized in 37 to 71% yield (BRSM yields) exhibiting activity between 1.1 and 2.4 µM, being less active and cytotoxic than the original ones. 2) Exchange of the MQ pyrrolic nitrogen to sulfur, generating the thieno[2,3-c]quinolines (TQs). Seven TQs were synthesized by similar reactions to that of the MQs, obtaining yields from 16 to 50% in route to the scaffold formation. Although the nitrogen to sulfur exchange furnished most inactive molecules, obtaining a TQ with submicromolar activity motivated further studies. 3) Given the recurrent problem of low hydrosolubility of the MQs, computational calculations and the generation of chemical spaces were performed to five physical-chemical properties: molar mass, number of hydrogen bond acceptor and donor atoms, lipophilicity (log P), and water solubility (log S). The results indicate that the MQs chemotheque is concentrated in a chemical space of high lipophilicity and low water solubility, and the design of new molecules must consider these properties. 4) Investigation of MQs derivatives as anti-"Toxoplasma" compounds. A screening of 51 compounds tested at 1 µM furnished a preliminary SAR, in which new pyridino-MQs were discovered as potent compounds which will be the subject of further studiesMestradoQuímica OrgânicaMestra em QuímicaCNPQ136293/2019-0FAPESPCAPES[s.n.]Correia, Carlos Roque Duarte, 1953-Montanari, Carlos AlbertoPilli, Ronaldo AloiseUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASTrajano, Bruna Inácio, 1997-20232023-03-06T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (176 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/9689TRAJANO, Bruna Inácio. Derivados de marinoquinolinas como agentes antiplasmodiais e anti-"Toxoplasma": síntese, relação estrutura-atividade e cálculo de propriedades físico-químicas. 2023. 1 recurso online (176 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/9689. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1274050Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-05-22T15:45:45Zoai::1274050Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2023-05-22T15:45:45Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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