A descoberta de novos análogos de marinoquinolinas como potentes e seletivos antimalariais

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Santos, Eric Francisco Simão dos, 1986-
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635637
Resumo: Orientador: Carlos Roque Duarte Correia
id UNICAMP-30_a39d0398e975515de768b2eb1bd847ee
oai_identifier_str oai::1081046
network_acronym_str UNICAMP-30
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository_id_str
spelling A descoberta de novos análogos de marinoquinolinas como potentes e seletivos antimalariaisDiscovery of new marinoquinolines as potential and selective antimalarialsMarinoquinolinasPlanejamento racional de fármacosMaláriaMarinoquinolinesRational drug designMalariaOrientador: Carlos Roque Duarte CorreiaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: No presente trabalho relatamos a descoberta de derivados inéditos de marinoquinolina (3H-pirrolo [2,3-c]quinolina) como novas entidades químicas com atividade antiplasmodial. Para a síntese dos derivados de marinoquinolina foi necessário uma otimização das cargas de pré catalisador Pd(OAc)2 e ligantes (SPhos) utilizadas na reação de acoplamento de Suzuki-Miyuara, sendo que para esse acoplamento foi realizado com carga de 0,5 mol% e 1,0 mol% de pré catalisador Pd(OAc)2 e ligantes (SPhos), respectivamente. Foi preciso otimizar a reação de ciclização de Pictet-Spengler, nesse caso foi necessário a utilização de apenas 0,5 equivalentes de ácido trifluoroacético para catalisar a ciclização de pirroloanilinas e diferentes aldeídos em bons rendimentos. Dessa forma, utilizando a reação de Pictet- Spengler foi possível a síntese de inúmeros derivados de marinoquinolinas para os estudos iniciais de inibição. As atividades inibitórias contra o P. falciparum foram realizadas em um estudo de relação estrutura-atividade (SAR), dando ênfase em melhorar sua potência e manter uma baixa citotoxicidade. O composto mais potente foi a marinoquinolina 159 (CI503d7 = 39 nM; CI50K1 = 41 nM), se apresentando como um inibidor de ação rápida, sendo ativa contra as formas sanguíneas e hepáticas do P. falciparum. O composto 159 demonstrou ótima seletividade in vitro (SI > 6410), um efeito aditivo quando administrado em combinação com artesunato, excelente tolerabilidade em camundongos (todos os ratos sobreviveram após um tratamento oral com uma dose de 1000 mg/kg) e eficácia oral a 50 mg/kg em ratos infectados por P. berghei (reduzindo a parasitemia em 62% no 5º dia após a infecção). A síntese de compostos híbridos contou com o acoplamento peptídico entre algumas marinoquinolinas e derivados de artemisinina, ao todo foram preparados quatro compostos híbridos. Suas potências de inibição foram determinadas e as mesmas apresentaram melhoras significativas (CI503d7 entre 2,5-10 nM) quando comparados com os fármacos isoladas. No presente trabalho foi possível desenvolver um composto líder (159) ativo e não citotóxico, além de compostos híbridos ativos contra o P. falciparumAbstract: In the present work we report the discovery of marinoquinoline derivatives (3H-pyrrolo [2,3-c]quinoline) as a new chemotype with antiplasmodial activity. For the synthesis of the marinoquinoline derivatives, it was necessary to optimize the loads of Pd(OAc)2 pre-catalyst and ligand (SPhos) used in the Suzuki-Miyuara coupling reaction. A 0.5 mol% and 1.0 mol% load of pre-catalyst Pd (OAc)2 and ligands (SPhos), respectively. It was also necessary to optimize the of Pictet-Spengler cyclization reaction in which case it was necessary to use only 0.5 equivalents of trifluoroacetic acid to catalyze the cyclization of pyrroloanilines and different aldehydes in good yields. Thus, using the Pictet-Spengler reaction it was possible to synthesize some marinoquinolines derivatives for the initial inhibition studies. Inhibitory activities against P. falciparum were performed in a structure-activity relationship (SAR) study, with an emphasis on improving potency and maintaining a low cytotoxicity. The most potent compound was marinoquinoline 159 (IC503d7 = 39 nM, IC 50K1 = 41 nM), presenting as a rapid-acting inhibitor, being active against the blood and liver forms of P. falciparum. The compound 159 demonstrated excellent in vitro selectivity (SI > 6410), an additive effect was observed when administered in combination with artesunate, excellent tolerability in mice (all mice survived after an oral treatment with a dose of 1000 mg/kg) and oral efficacy at 50 mg/kg in P. berghei infected rats (reducing parasitemia by 62% on the 5th day post-infection) was also observed. The synthesis of hybrid compounds was realized by peptide coupling between some marinoquinolines and artemisinin derivatives. In total four hybrid compounds were prepared. Their inhibitory potencies were determined and have showed significant improvements (CI50 between 2.5-10 nM) as compared to the isolated drugs. In the present work it was possible to develop an active and non-cytotoxic leader compound (159), as well as hybrid compounds which were active against P. falciparumDoutoradoQuímica OrgânicaDoutor em CiênciasCAPES1323159FAPESPCNPQ[s.n.]Correia, Carlos Roque Duarte, 1953-Burtoloso, Antonio Carlos BenderLeitão, AndreiSalles Junior, Airton GonçalvesPilli, Ronaldo AloiseUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSantos, Eric Francisco Simão dos, 1986-2018info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (238 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635637SANTOS, Eric Francisco Simão dos. A descoberta de novos análogos de marinoquinolinas como potentes e seletivos antimalariais. 2018. 1 recurso online (238 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635637. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1081046Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-04-23T10:37:16Zoai::1081046Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2021-04-23T10:37:16Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
dc.title.none.fl_str_mv A descoberta de novos análogos de marinoquinolinas como potentes e seletivos antimalariais
Discovery of new marinoquinolines as potential and selective antimalarials
title A descoberta de novos análogos de marinoquinolinas como potentes e seletivos antimalariais
spellingShingle A descoberta de novos análogos de marinoquinolinas como potentes e seletivos antimalariais
Santos, Eric Francisco Simão dos, 1986-
Marinoquinolinas
Planejamento racional de fármacos
Malária
Marinoquinolines
Rational drug design
Malaria
title_short A descoberta de novos análogos de marinoquinolinas como potentes e seletivos antimalariais
title_full A descoberta de novos análogos de marinoquinolinas como potentes e seletivos antimalariais
title_fullStr A descoberta de novos análogos de marinoquinolinas como potentes e seletivos antimalariais
title_full_unstemmed A descoberta de novos análogos de marinoquinolinas como potentes e seletivos antimalariais
title_sort A descoberta de novos análogos de marinoquinolinas como potentes e seletivos antimalariais
author Santos, Eric Francisco Simão dos, 1986-
author_facet Santos, Eric Francisco Simão dos, 1986-
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Correia, Carlos Roque Duarte, 1953-
Burtoloso, Antonio Carlos Bender
Leitão, Andrei
Salles Junior, Airton Gonçalves
Pilli, Ronaldo Aloise
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Química
Programa de Pós-Graduação em Química
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
dc.contributor.author.fl_str_mv Santos, Eric Francisco Simão dos, 1986-
dc.subject.por.fl_str_mv Marinoquinolinas
Planejamento racional de fármacos
Malária
Marinoquinolines
Rational drug design
Malaria
topic Marinoquinolinas
Planejamento racional de fármacos
Malária
Marinoquinolines
Rational drug design
Malaria
description Orientador: Carlos Roque Duarte Correia
publishDate 2018
dc.date.none.fl_str_mv 2018
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635637
SANTOS, Eric Francisco Simão dos. A descoberta de novos análogos de marinoquinolinas como potentes e seletivos antimalariais. 2018. 1 recurso online (238 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635637. Acesso em: 3 set. 2024.
url https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635637
identifier_str_mv SANTOS, Eric Francisco Simão dos. A descoberta de novos análogos de marinoquinolinas como potentes e seletivos antimalariais. 2018. 1 recurso online (238 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635637. Acesso em: 3 set. 2024.
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1081046
Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDF
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
1 recurso online (238 p.) : il., digital, arquivo PDF.
dc.publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
instname_str Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron_str UNICAMP
institution UNICAMP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.mail.fl_str_mv sbubd@unicamp.br
_version_ 1809189138812895232

Registros relacionados