Investigação da expressão de genes da família Rho GTPase em leucemia mieloide aguda e em síndromes mielodisplásicas e avaliação dos efeitos de um inibidor de Rho em células leucêmicas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Bueno de Paiva, Luciana
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640054
Resumo: Orientadores: Sara Teresinha Olalla Saad, Mariana Lazarini
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A SMD e LMA são causadas por uma combinação de mutações e alterações epigenéticas que resultam na desregulação de funções proteicas, conferindo maior capacidade de proliferação, defeito na apoptose e na diferenciação celular. O estudo de novos genes envolvidos é importante para um melhor entendimento e para a identificação de possíveis alvos terapêuticos nestas neoplasias hematológicas. As Rho GTPases constituem uma família de 20 proteínas que participam de diversos processos celulares, como rearranjo do citoesqueleto, migração, adesão e polarização celular. As três proteínas Rho GTPases mais estudadas são RhoA, Rac1 e Cdc42 e estão relacionadas ao desenvolvimento do câncer, incluindo neoplasias hematológicas. Entretanto, poucos estudos foram realizados para investigar o papel dos outros membros desta família nestas doenças. O objetivo do presente estudo foi investigar a expressão de genes da família das Rho GTPases em SMD e LMA. A partir destes resultados, um gene promissor foi escolhido para que sua função fosse avaliada em células leucêmicas. A expressão gênica das Rho GTPases RhoC, RhoBTB2 e Rnd2 foram encontradas significativamente aumentadas em amostras de medula óssea de pacientes com LMA de novo, enquanto RhoQ foi encontrada diminuída em amostras de medula óssea de pacientes com LMA secundária à SMD em comparação a doadores sadios. Utilizamos o banco de dados do cBioPortal para analisar uma segunda coorte de pacientes e observamos aumento da expressão de RhoC em pacientes com LMA estratificados em risco citogenético desvaforável em comparação a pacientes em risco citogenético intermediário. Além disso, o aumento da expressão de RhoC foi um fator independente de menor sobrevida global em pacientes com LMA. RhoC foi então selecionada como a melhor candidata para as análises funcionais através do tratamento de linhagens mieloides com o fármaco Rhosin. As linhagens leucêmicas tratadas com Rhosin (inibidor dual de RhoA/RhoC) apresentaram redução da viabilidade celular, aumento na apoptose, aumento na autofagia, aumento na fase G1 do ciclo celular e redução de proliferação e proliferação clonal. Os achados aqui descritos sugerem a desregulação da expressão de Rho GTPases em LMA e indicam RhoC como uma molécula alvo promissora para a terapia desta doença. Estudos adicionais através da inibição específica de RhoC serão importantes para esclarecer a participação desta Rho GTPase na fisiopatologia da LMAAbstract: Myelodysplastic syndromes (MDS) are disorders resulting from changes in hematopoietic stem cells and characterized by ineffective hematopoiesis and probability of progression to acute myeloid leukemia (AML). MDS and AML are caused by a combination of mutations and epigenetic alterations that result in protein dysregulation, conferring greater proliferation capacity and defects in apoptosis and in cell differentiation. The study of new genes involved in these hematologic neoplasms is important for the identification of new therapeutic targets. Rho GTPases are a family of 20 proteins that participate in various cellular functions. RhoA, Rac1 and Cdc42 are the three most studied Rho GTPases and have been related to cancer development, including hematologic malignancies. However, few studies have been performed to investigate the role of the other members of the Rho GTPase family in these diseases. The aim of the present study was to investigate the gene expression of Rho GTPases in MDS and AML. Based on these results, the function of a promising gene was chosen so that its function could be evaluated in leukemia cells. RhoC, RhoBTB2 and Rnd2 gene expression was significantly increased in bone marrow samples from de novo AML patients, whereas RhoQ expression was decreased in secondary AML compared to healthy donors. Using the cBioPortal database, we analyzed a second cohort of AML patients and detected an increased RhoC expression in patients with unfavorable cytogenetic risk compared to patients with intermediate cytogenetic risk. In addition, the increased RhoC expression was an independent factor of poor overall survival in AML patients. RhoC was then selected as the best candidate for functional analyses, which were performed using Rhosin (a dual RhoA / RhoC inhibitor). Leukemia cells treated with Rhosin presented reduction in viability and proliferation and increase in apoptosis, autophagy and in the percentage of cells in the G1 phase of the cell cycle. The findings herein suggest a deregulation of Rho GTPases expression in AML and indicate RhoC as a promising molecule target for AML therapy. Further studies through specific inhibition of RhoC are important to clarify the participation of this Rho GTPase in AML pathophysiologyMestradoFisiopatologia MédicaMestra em CiênciasCAPES001FAPESP2011/51959-0[s.n.]Saad, Sara Teresinha Olalla, 1956-Lazarini, Mariana, 1982-Yunes, José AndrésSandes, Alex FreireUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBueno de Paiva, Luciana20192019-08-27T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online ( 108 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640054BUENO DE PAIVA, Luciana. Investigação da expressão de genes da família Rho GTPase em leucemia mieloide aguda e em síndromes mielodisplásicas e avaliação dos efeitos de um inibidor de Rho em células leucêmicas. 2019. 1 recurso online ( 108 p.) 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