Atividade antiviral de inibidores de AAK1 e GAK na infecção pelo vírus Oropouche : Antiviral activity of AAK1 and GAK inhibitors in Oropouche virus infection

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Bispo-dos-Santos, Karina, 1993-
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/8430
Resumo: Orientador: José Luiz Proença Módena
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spelling Atividade antiviral de inibidores de AAK1 e GAK na infecção pelo vírus Oropouche : Antiviral activity of AAK1 and GAK inhibitors in Oropouche virus infectionAntiviral activity of AAK1 and GAK inhibitors in Oropouche virus infectionAgentes antiviraisOropouche orthobunyavirusProteínas quinasesCiclina GClatrinaAntiviral agentesOropouche orthobunyavirusProtein kinasesCyclin GClathrinOrientador: José Luiz Proença MódenaDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: As doenças infecciosas ocupam a quarta principal causa de morte e de incapacitância no mundo, caracterizando-se como uma séria ameaça à saúde pública e à economia global. No Brasil, apesar das várias epidemias arbovirais que emergiram nos últimos anos, casos de doença febril associados ao arbovírus Oropouche Orthobunyavirus (OROV) continuam a acontecer, principalmente na região Amazônica. A entrada de OROV em células hospedeiras é dependente da endocitose mediada por clatrina (EMC), um processo altamente orquestrado e que envolve a atividade da quinase 1 associada à proteína adaptadora 2 (AAK1) e da quinase associada à ciclina G (GAK). Até o momento, não há tratamento aprovado para o combate da febre do Oropouche e, uma das dificuldades encontradas trata-se da alta diversidade genética entre ortobunyavírus, o que torna desafiador o desenvolvimento de compostos com atividade antiviral direta. Dado esse contexto, o foco desse trabalho foi avaliar o efeito antiviral contra OROV de compostos com atuação direcionada às estruturas do hospedeiro, principalmente inibidores de AAK1 e GAK em células Vero infectadas. Dos sete compostos analisados, seis apresentaram atividade antiviral. Os melhores resultados foram obtidos com o inibidor de ambas as quinases, AAK1 e GAK, nas condições de pré-tratamento e nos períodos de 0h e 2h após o tempo de adsorção. O LP935509, composto comercial com atividade inibitória de AAK1 e GAK apresentou IC50= 13,20 µM, enquanto os compostos SGC-GAK-N, SGC-AAK1-1 e SGC-AAK1-N apresentaram IC50 de 90,58, 104,60 e 403 µM respectivamente. A cloroquina inibiu OROV somente em altas concentrações, com um IC50 de 4.611 µM, SGC-GAK-1 inibiu 1log10 de OROV a 2,5 µM e a ribavirina não apresentou atividade antiviral nas concentrações testadas. Desse modo, acreditamos que nossos resultados ilustram o papel de AAK1 e GAK, da endocitose mediada por clatrina e da acidificação endossomal para a internalização de OROVAbstract: Infectious diseases are the fourth leading cause of death and disability in the world, characterizing as a serious threat to public health and global economy. In Brazil, despite the several arboviral epidemics that have emerged in recent years, cases of febrile illness associated with the arbovirus Oropouche Orthobunyavirus (OROV) continue to occur, mainly in the Amazon region. OROV entry into host cells is dependent on clathrin-mediated endocytosis (CME), a highly orchestrated process involving the activity of adapter protein-associated kinase 1 (AAK1) and cyclin-associated kinase G (GAK). So far, there is no approved treatment to combat Oropouche fever, and one of the difficulties encountered is the high genetic diversity among orthobunyaviruses, which makes the development of compounds with direct antiviral activity challenging. Given this context, the focus of this research was to evaluate the antiviral effect against OROV of compounds with host-targeted action, mainly AAK1 and GAK inhibitors in infected Vero cells. Seven compounds were analyzed and six showed antiviral activity. The best results were obtained with the inhibitor of both kinases, AAK1 and GAK, in the pre-treatment conditions and in the periods of 0h and 2h after the adsorption time. LP935509, a commercial compound with inhibitory activity on AAK1 and GAK, presented IC50= 13.20 µM, while the compounds SGC-GAK-N, SGC-AAK1-1 and SGC-AAK1-N presented IC50 of 90.58, 104.60 and 403 µM respectively. Chloroquine inhibited OROV only at high concentrations, with an IC50 of 4,611 µM, SGC-GAK-1 inhibited 1log10 of OROV at 2.5 µM, and ribavirin showed no antiviral activity at the concentrations tested. Thus, we believe that our results illustrate the role of AAK1 and GAK, clathrin-mediated endocytosis, and endosomal acidification for OROV internalizationMestradoMicrobiologiaMestra em Genética e Biologia MolecularFAPESP2020/02159-0CAPES88887.479553/2020-0[s.n.]Módena, José Luiz Proença, 1979-Arns, Clarice WeisOliveira, Danielle Bruna Leal deUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBispo-dos-Santos, Karina, 1993-20222022-12-07T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (56 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/8430BISPO-DOS-SANTOS, Karina. Atividade antiviral de inibidores de AAK1 e GAK na infecção pelo vírus Oropouche: Antiviral activity of AAK1 and GAK inhibitors in Oropouche virus infection. 2022. 1 recurso online (56 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/8430. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1266589Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-04-13T13:52:41Zoai::1266589Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2023-04-13T13:52:41Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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